Déterminer l'innocuité et la posologie recommandée de phase 2 de la zéaxanthine seule ou en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer métastatique

Critères d'inclusion pour la monothérapie de zéaxanthine à dose croissante

1. Tumeur maligne solide de stade IV ou de stade 3 non résécable, confirmée histologiquement, réfractaire à tous les traitements standard connus pour apporter un bénéfice clinique (sauf si le traitement est contre-indiqué ou intolérable) de l'avis de l'investigateur traitant pour son type de tumeur. Les sujets ne sont pas tenus d'avoir reçu des thérapies systémiques qui ont des taux de réponse inférieurs à 20 % sans bénéfice de survie associé (par exemple, la chimiothérapie DTIC et l'interleukine-2 à haute dose chez les patients atteints de mélanome).
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2

4. Fonction adéquate des organes et de la moelle comme décrit ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
   • Plaquettes ≥ 100 000/mcl
   • Bilirubine totale < 1,5 x les limites institutionnelles normales à l'exclusion des patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
   • Créatinine ≤ 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale

5. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

   Les méthodes de contraception recommandées sont :

   1. L'utilisation régulière d'une contraception hormonale approuvée (pilule/timbres contraceptifs oraux, anneaux), Un dispositif intra-utérin (DIU), Une injection contraceptive (Depo-Provera), Des méthodes à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ou préservatifs avec mousse contraceptive), L'abstinence sexuelle (pas de rapport sexuel) ou Stérilisation.
   2. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif et de ne pas engendrer d'enfant ou de donner du sperme pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement

   Une Femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond à au moins un des critères suivants :

   1. N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
   2. N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
6. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
7. Une maladie mesurable n'est pas requise, mais une maladie évaluable est requise.
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois

Critères d'exclusion pour la monothérapie à la zéoxanthine avec augmentation de dose

1. Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou moins des effets indésirables dus aux agents administrés plus de 21 jours plus tôt à l'exclusion de l'alopécie, de la fatigue gd 2, de la perte auditive gd 2 de agent à base de platine et endocrinopathies sous traitement substitutif stable.

   (Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ni de chimiothérapie ou de radiothérapie concomitante. L'hormonothérapie n'est pas exclusive.)

2. Patients présentant des métastases cérébrales actives nécessitant des soins palliatifs avec des stéroïdes et non stables pendant au moins 4 semaines après la radiothérapie ou la chirurgie.
3. Carcinose leptoméningée
4. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la zéaxanthine.
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque instable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
6. Patients atteints d'une autre tumeur maligne primitive non en rémission depuis au moins 3 ans. Les exceptions incluent le cancer de la peau autre que le mélanome, le cancer de la prostate localisé traité de manière curative avec un antigène spécifique de la prostate normal, le cancer de la prostate à faible risque suivi dans l'expectative, le cancer colorectal de stade I réséqué, le cancer du sein de stade 1 réséqué, le carcinome du col de l'utérus in situ sur biopsie, le mélanome in situ réséqué ou le cancer intraépithélial squameux lésion sur frottis PAP.
7. Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant la première dose du traitement à l'étude
8. Incapacité à avaler des pilules.

Critères d'inclusion pour l'escalade de dose zéoxanthine plus pembrolizumab

1. Tumeur maligne solide de stade IV ou de stade 3 non résécable confirmée histologiquement pour laquelle le pembrolizumab est approuvé par la FDA et a progressé sur un traitement antérieur PD-1 ou PD-L1 et s'il est indiqué pour un type de cancer réfractaire à tous les traitements standard connus pour apporter un bénéfice clinique (sauf si le traitement est contre-indiqué ou intolérable) de l'avis de l'investigateur traitant pour son type de tumeur. Les sujets ne sont pas tenus d'avoir reçu des thérapies systémiques qui ont des taux de réponse inférieurs à 20 % sans bénéfice de survie associé (par exemple, la chimiothérapie DTIC et l'interleukine-2 à haute dose chez les patients atteints de mélanome).
2. Les patients doivent avoir eu une progression symptomatique ou radiographique pendant ou après un traitement par un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1. Ceci est défini comme une imagerie obtenue après l'initiation de l'inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 démontrant une nouvelle lésion compatible avec une métastase ou la croissance d'une métastase préexistante qui, selon le médecin traitant, reflétait la progression tumorale et a donc interrompu l'immunothérapie. . La progression symptomatique désigne le développement d'une aggravation des douleurs osseuses liées à des métastases osseuses qui ne peuvent être mesurées avec précision à l'imagerie et pour lesquelles le médecin traitant avait arrêté l'immunothérapie.
3. Âge ≥ 18 ans.
4. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2.

5. Fonction adéquate des organes et de la moelle comme décrit ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
   • Plaquettes ≥ 100 000/mcl
   • Bilirubine totale) ≤ 1,5 x limites institutionnelles normales à l'exclusion des patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé
   • AST (SGOT)/ALT (SPGT) ≤ 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
   • Créatinine ≤ 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale

6. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

   Les méthodes de contraception recommandées sont :

   1. L'utilisation régulière d'une contraception hormonale approuvée (pilule/timbres contraceptifs oraux, anneaux), Un dispositif intra-utérin (DIU), Une injection contraceptive (Depo-Provera), Des méthodes à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ou préservatifs avec mousse contraceptive), L'abstinence sexuelle (pas de rapport sexuel) ou Stérilisation.
   2. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif et de ne pas engendrer d'enfant ou de donner du sperme pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement

   Une Femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond à au moins un des critères suivants :

   1. N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
   2. N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
7. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
8. Une maladie mesurable n'est pas requise, mais une maladie évaluable est requise
9. Espérance de vie d'au moins 3 mois

Critères d'exclusion pour la zéoxanthine plus pembrolizumab

1. Patients ayant reçu une immunothérapie, une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 21 jours précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou moins d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 21 jours plus tôt, à l'exclusion de l'alopécie, de la fatigue gd 2 et de la perte auditive gd 2 de l'agent de platine, et les endocrinopathies sous thérapie de remplacement stable.
2. Toxicité à médiation immunitaire de grade 3 ou plus liée à un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Colite antérieure de grade 2 ou supérieur, diarrhée, hépatite, neurologique, cardiaque, toxicité à médiation immunitaire liée à l'inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1. Les exceptions incluent le vitiligo et les endocrinopathies contrôlées.
3. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ni de chimiothérapie ou de radiothérapie concomitante.
4. Patients prenant des stéroïdes oraux égaux ou supérieurs à l'équivalent de 10 milligrammes de prednisone orale par jour.
5. Incapacité à avaler des pilules.
6. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la zéaxanthine.
7. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
8. Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant la première dose du traitement à l'étude
9. Patients présentant des métastases cérébrales actives nécessitant des soins palliatifs avec des stéroïdes non stables pendant au moins 4 semaines après la radiothérapie ou la chirurgie
10. Carcinose leptoméningée
11. Patients atteints d'une autre tumeur maligne primitive non en rémission depuis au moins 3 ans. Les exceptions incluent le cancer de la peau autre que le mélanome, le cancer de la prostate localisé traité curativement avec un antigène spécifique de la prostate normal, le cancer de la prostate à faible risque suivi dans l'expectative, le cancer du côlon de stade 1 réséqué, le cancer du sein de stade 1 réséqué, le carcinome cervical in situ sur biopsie, le mélanome in situ réséqué, ou lésion squameuse intraépithéliale sur frottis PAP.