Определение безопасности и рекомендуемой дозы зеаксантина отдельно или в комбинации с пембролизумабом для фазы 2 у пациентов с метастатическим раком

Критерии включения для монотерапии зеаксантином с повышением дозы

1. Стадия IV или нерезектабельная стадия 3 гистологически подтвержденная солидная злокачественная опухоль, рефрактерная ко всем стандартным методам лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу (если терапия не противопоказана или непереносима) по мнению лечащего исследователя для его / ее типа опухоли. Субъекты не обязаны получать системную терапию, которая имеет частоту ответа менее 20% без связанного улучшения выживаемости (например, химиотерапия DTIC и высокие дозы интерлейкина-2 у пациентов с меланомой).
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2

4. Адекватная функция органов и костного мозга, как описано ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   • Общий билирубин <1,5 x нормальные пределы учреждения, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SPGT) ≤ 3 x верхняя граница нормы учреждения (ВГН)
   • Креатинин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы

5. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

   Рекомендуемые методы контрацепции:

   1. Постоянное использование одобренных гормональных контрацептивов (противозачаточные таблетки/пластыри, кольца), внутриматочная спираль (ВМС), инъекции противозачаточных средств (Депо-Провера), методы двойного барьера (диафрагма со спермицидным гелем или презервативы с противозачаточной пеной), половое воздержание (без полового акта) или Стерилизация.
   2. Мужчины должны согласиться использовать презерватив и не быть отцом ребенка или сдавать сперму на время исследования и в течение 90 дней после завершения терапии.

   Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует хотя бы одному из следующих критериев:

   1. Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
   2. Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
6. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
7. Измеряемое заболевание не требуется, но требуется оцениваемое заболевание.
8. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

Критерии исключения для монотерапии зеоксантином с повышением дозы

1. Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 21 дня до начала исследуемого лечения, или те, кто не восстановился до степени 1 или менее после побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 21 день до этого, за исключением алопеции, утомляемости gd 2, потери слуха gd 2 от препарат платины и эндокринопатии на стабильной заместительной терапии.

   (Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую химиотерапию или лучевую терапию. Гормональная терапия не является исключением.)

2. Пациенты с активными метастазами в головной мозг, требующие паллиативного лечения стероидами и не стабильные в течение как минимум 4 недель после лучевой терапии или хирургического вмешательства.
3. Лептоменингиальный карциноматоз
4. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными зеаксантину по химическому или биологическому составу.
5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
6. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием без ремиссии в течение как минимум 3 лет. Исключения включают немеланомный рак кожи, радикально пролеченный локализованный рак предстательной железы с нормальным специфическим антигеном простаты, рак предстательной железы низкого риска с последующим выжидательным наблюдением, резецированный колоректальный рак I стадии, резецированный рак молочной железы 1 стадии, карциному шейки матки in situ при биопсии, меланому in situ, резецированную или плоскоклеточный интраэпителиальный рак. поражение в мазке по Папаниколау.
7. Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима нанести вред грудным детям. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до приема первой дозы исследуемого препарата.
8. Невозможность проглотить таблетки.

Критерии включения для повышения дозы зеоксантина плюс пембролизумаб

1. Стадия IV или нерезектабельная стадия 3 гистологически подтвержденная солидная злокачественная опухоль, для которой пембролизумаб одобрен FDA и прогрессирует на предшествующей терапии PD-1 или PD-L1, а также, если показано, для типа рака, рефрактерного ко всем стандартным методам лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу (если терапия не противопоказана или непереносима) по мнению лечащего исследователя для его/ее типа опухоли. Субъекты не обязаны получать системную терапию, которая имеет частоту ответа менее 20% без связанного улучшения выживаемости (например, химиотерапия DTIC и высокие дозы интерлейкина-2 у пациентов с меланомой).
2. У пациентов должно быть симптоматическое или радиографическое прогрессирование во время или после лечения ингибитором PD-1 или PD-L1. Это определяется как визуализация, полученная после начала приема ингибитора PD-1 или PD-L1, демонстрирующая новое поражение, которое соответствует метастазированию или росту ранее существовавшего метастаза, что, по мнению лечащего врача, отражает прогрессирование опухоли и, следовательно, прекращение иммунотерапии. . Симптоматическое прогрессирование относится к развитию усиливающейся боли в костях, связанной с метастазами в кости, которые не могут быть точно измерены при визуализации и в связи с которыми лечащий врач прекратил иммунотерапию.
3. Возраст ≥ 18 лет.
4. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2.

5. Адекватная функция органов и костного мозга, как описано ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   • Общий билирубин) ≤ 1,5 x нормальные пределы учреждения, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SPGT) ≤ 3 x верхняя граница нормы учреждения
   • Креатинин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы

6. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

   Рекомендуемые методы контрацепции:

   1. Постоянное использование одобренных гормональных контрацептивов (противозачаточные таблетки/пластыри, кольца), внутриматочная спираль (ВМС), инъекции противозачаточных средств (Депо-Провера), методы двойного барьера (диафрагма со спермицидным гелем или презервативы с противозачаточной пеной), половое воздержание (без полового акта) или Стерилизация.
   2. Мужчины должны согласиться использовать презерватив и не быть отцом ребенка или сдавать сперму на время исследования и в течение 90 дней после завершения терапии.

   Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует хотя бы одному из следующих критериев:

   1. Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
   2. Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
7. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
8. Измеряемое заболевание не требуется, но требуется оцениваемое заболевание
9. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

Критерии исключения для зеоксантина плюс пембролизумаб

1. Пациенты, которые проходили иммунотерапию, химиотерапию или лучевую терапию в течение 21 дня до включения в исследование, или те, кто не восстановился до степени 1 или ниже от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более чем за 21 день до этого, за исключением алопеции, усталости gd 2, потери слуха gd 2 от препарата платины, а эндокринопатии на стабильной заместительной терапии.
2. Предшествующая иммуноопосредованная токсичность 3 степени или выше, связанная с ингибитором PD-1 или PD-L1. Предыдущий колит 2 степени или выше, диарея, гепатит, неврологическая, сердечная, иммуноопосредованная токсичность, связанная с ингибитором PD-1 или PD-L1. Исключения составляют витилиго и контролируемые эндокринопатии.
3. Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую химиотерапию или лучевую терапию.
4. Пациенты, принимающие пероральные стероиды в дозе, эквивалентной 10 миллиграммам перорального преднизолона в день.
5. Невозможность проглотить таблетки.
6. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными зеаксантину по химическому или биологическому составу.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
8. Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима нанести вред грудным детям. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты с активными метастазами в головной мозг, нуждающиеся в паллиативной терапии стероидами, не стабильны в течение как минимум 4 недель после лучевой терапии или хирургического вмешательства.
10. Лептоменингиальный карциноматоз
11. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием без ремиссии в течение как минимум 3 лет. Исключения включают немеланомный рак кожи, радикально пролеченный локализованный рак предстательной железы с нормальным специфическим антигеном простаты, рак предстательной железы низкого риска с последующим выжидательным наблюдением, резецированный рак толстой кишки 1 стадии, резецированный рак молочной железы 1 стадии, карциному шейки матки in situ при биопсии, меланому in situ, резецированную, или плоскоклеточное интраэпителиальное поражение в мазке Папаниколау.