Tolinapant 和放射治疗不适合顺铂、先前未治疗的局部晚期头颈癌

纳入标准：

1. 男女不限。
2. 年龄≥18岁。
3. ECOG 体能状态≤1（见附录 A）。

4. 经组织学或细胞学证实诊断为 HNSCC 的患者，既往未接受过治疗且局部晚期，计划对其进行根治性或辅助性放疗，但禁忌顺铂化疗。

   出于试验资格的目的，HNSCC 的解剖亚部位可能包括喉、口咽、下咽、鼻咽或出现颈部淋巴结疾病的未知原发部位。

   患者必须有以下定义的顺铂禁忌症。 分数必须记录在 CRF 上：

   年龄≥70 岁，有中度至重度合并症，定义为在注册前 30 天内有以下一种或多种情况：

   • 改良查尔森合并症指数 ≥ 1
   • ACE-27指数≥1
   • G-8分数≤14
   • CARG 毒性评分 ≥ 30%
   • CIRS-G 评分 ≥ 4 -或-

   年龄≥18 岁且有顺铂绝对或相对禁忌症，定义为注册前 30 天内符合以下一项或多项标准：

   • 先前存在的周围神经病变等级≥1；
   • 听力损失史，定义为美国言语和听力协会定义的现有助听器需求或中度听力损失（治疗前听力图显示 40-55 db HL 听力损失）
   • 肌酐清除率 (CrCl) 必须 > 30 且 < 50 mL/min。 对于此计算，请使用 Cockroft-Gault 公式：CrCl = 0.85（如果是女性）*（（140-年龄）/（血清肌酐））*（以公斤为单位的体重 / 72）。

5. 可接受的器官功能，由以下实验室数据证明：

   • 中性粒细胞绝对计数 [ANC] ≥ 1,500 个细胞/升；血红蛋白 ≥ 9 g/dl，血小板 ≥ 100,000/l。
   • 血清肌酐≤ 1.5 mg/dl，或计算的肌酐清除率≥ 60 ml/min。
   • 胆红素 ≤ 正常上限 [ULN]，丙氨酸转氨酶 [ALT] ≤ 1.5 x ULN 和/或天冬氨酸转氨酶 [AST] ≤ 1.5 x ULN，碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN。
   • 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) ≤ 1.5 x ULN。
   • 活化的部分凝血活酶 (aPTT) 时间 ≤ 1.5 x ULN。 淀粉酶和脂肪酶 ≤ ULN。
6. tolinapant 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，并且因为已知 tolinapant 以及该试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性 (FCBP) 在开始治疗前必须进行阴性血清妊娠试验。
7. 有生育能力的女性患者和男性患者必须同意在研究开始前、研究参与期间和至少停用研究药物后 6 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 育龄女性 (FCBP) 是指性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 12 个月没有自然绝经（如果年龄 > 55 岁）；如果女性受试者 < 55 岁并且自然绝经 > 1 年，则必须通过额外的实验室测试来验证她的生殖状态（< 20 雌二醇或雌二醇 < 40 且 FSH > 40 的女性未接受雌激素替代疗法）。
8. 受试者遵守预定就诊、药物管理计划、协议规定的实验室测试、其他研究程序和研究限制的意愿和能力。
9. 个人签署知情同意书的证据，表明受试者了解疾病的肿瘤性质，并已被告知要遵循的程序、治疗的实验性质、替代方案、潜在风险和不适、潜在益处以及其他研究参与的相关方面。

排除标准：

1. 既往接受过头部和颈部放射治疗的患者
2. 在给予第一剂研究药物前 21 天内接受任何其他研究药物或研究设备的患者。
3. 归因于与 tolinapant 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
4. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
5. 研究治疗开始前 3 个月内患有重大心血管疾病（例如，心肌梗塞、动脉血栓栓塞、脑血管血栓栓塞）；需要治疗的心绞痛；有症状的周围血管疾病；纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭（或射血分数 <50%）；或尽管进行了抗高血压治疗但仍未控制的≥3 级高血压（舒张压≥100 mmHg 或收缩压≥160 mmHg）。
6. 放疗禁忌症（例如 不受控制的结缔组织疾病）。
7. 怀孕或哺乳的妇女。
8. 弱势群体，包括无法同意的囚犯和成年人。
9. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史，或与活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染一致的血清反应阳性结果。
10. 3 级或更严重的神经病变。
11. 已知远处转移（即颈部外）。
12. 已知的重大精神疾病或其他情况，例如活跃的酒精或其他药物滥用，在研究者看来，这些疾病使受试者容易不遵守协议治疗或评估的高风险。
13. 需要积极治疗的并发第二恶性肿瘤。
14. 有同种异体移植史的患者不得有≥3 级移植物抗宿主病 (GVHD) 或任何需要全身免疫抑制的具有临床意义的 GVHD。
15. 全身性皮质类固醇 > 每天 20 毫克泼尼松当量（除非患者在进入研究前连续服用 > 3 周）。
16. 已知会导致 QT 间期延长的药物包括一些抗精神病药（氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、硫利达嗪）、抗心律失常药（奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、氟卡尼、恩卡尼、索他洛尔、胺碘酮）、抗抑郁药（阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明）、米安色林、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、安非他酮、吗氯贝胺）和抗组胺药（苯海拉明、阿司咪唑、氯雷他定、特非那定）、大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）和抗疟药（氯喹、羟氯喹、奎宁），除非无法避免使用这些药物。