Tolinapant et radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou localement avancé non éligible au cisplatine

Critère d'intégration:

1. Masculin ou féminin.
2. Âge ≥18 ans.
3. Statut de performance ECOG ≤1 (voir Annexe A).

4. Patients avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de HNSCC, précédemment non traité et localement avancé, pour lesquels une radiothérapie définitive ou adjuvante est prévue mais une chimiothérapie au cisplatine est contre-indiquée.

   Aux fins de l'éligibilité à l'essai, les sous-sites anatomiques du HNSCC peuvent inclure le larynx, l'oropharynx, l'hypopharynx, le nasopharynx ou un site primaire inconnu présentant une maladie des ganglions lymphatiques du cou.

   Les patients doivent avoir une contre-indication au cisplatine telle que définie ci-dessous. Les scores doivent être inscrits sur un CRF :

   Âge ≥ 70 ans avec une comorbidité modérée à sévère, définie comme ayant une ou plusieurs des conditions suivantes dans les 30 jours précédant l'inscription :

   • Indice de comorbidité de Charlson modifié ≥ 1
   • Indice ACE-27 ≥ 1
   • Note G-8 ≤ 14
   • Score de toxicité CARG ≥ 30 %
   • Score CIRS-G ≥ 4 -OU-

   Âge ≥ 18 ans avec une contre-indication absolue ou relative au cisplatine, définie par un ou plusieurs des critères suivants dans les 30 jours précédant l'inscription :

   • Neuropathie périphérique préexistante de grade ≥ 1 ;
   • Antécédents de perte auditive, définie comme un besoin existant d'une aide auditive OU une perte auditive modérée telle que définie par l'American Speech and Hearing Association (audiogramme de prétraitement montrant une perte auditive de 40 à 55 db HL)
   • La clairance de la créatinine (ClCr) doit être > 30 et < 50 mL/min. Pour ce calcul, utilisez la formule de Cockroft-Gault : CrCl = 0,85 (si femme)* ((140-Age) / (Créatinine sérique)) * (Poids en kg / 72).

5. Fonction organique acceptable, comme en témoignent les données de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles [ANC] ≥ 1 500 cellules/l ; hémoglobine ≥ 9 g/dl, plaquettes ≥ 100 000/l.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubine ≤ limite supérieure normale [LSN], alanine aminotransférase [ALT] ≤ 1,5 x LSN et/ou aspartate aminotransférase [AST] ≤ 1,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN.
   • Temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 x LSN.
   • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Amylase et lipase ≤ LSN.
6. Les effets du tolinapant sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le tolinapant ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant de commencer le traitement.
7. Les patientes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (au moins une méthode hautement efficace et une méthode de contraception supplémentaire en même temps ou une abstinence complète) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (si âge > 55 ans) ; si le sujet féminin a < 55 ans et qu'elle est naturellement ménopausée depuis > 1 an, son statut reproductif doit être vérifié par des tests de laboratoire supplémentaires (< 20 œstradiol OU œstradiol < 40 avec FSH > 40 chez les femmes non sous œstrogénothérapie substitutive).
8. Volonté et capacité du sujet à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire spécifiés par le protocole, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude.
9. Preuve d'un consentement éclairé personnellement signé indiquant que le sujet est conscient de la nature néoplasique de la maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, des alternatives, des risques et inconforts potentiels, des avantages potentiels et d'autres aspects pertinents de la participation à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant déjà subi une radiothérapie de la région de la tête et du cou
2. Patients recevant tout autre agent expérimental ou un dispositif expérimental dans les 21 jours précédant l'administration de la première dose des médicaments à l'étude.
3. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tolinapant.
4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
5. Maladie cardiovasculaire importante (par exemple, infarctus du myocarde, thromboembolie artérielle, thromboembolie cérébrovasculaire) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude ; angine nécessitant un traitement; maladie vasculaire périphérique symptomatique; Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (ou fraction d'éjection < 50 %) ; ou hypertension non contrôlée de grade ≥3 (pression artérielle diastolique ≥100 mmHg ou pression artérielle systolique ≥160 mmHg) malgré un traitement antihypertenseur.
6. Contre-indications à la radiothérapie (par ex. trouble incontrôlé du tissu conjonctif).
7. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
8. Les populations vulnérables, y compris les détenus et les adultes incapables de donner leur consentement.
9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou résultats séropositifs compatibles avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
10. Neuropathie de grade 3 ou plus.
11. Métastases à distance connues (c'est-à-dire à l'extérieur du cou).
12. Maladie mentale importante connue ou autres conditions telles que l'alcool actif ou l'abus d'autres substances qui, de l'avis de l'investigateur, prédisposent le sujet à un risque élevé de non-conformité au traitement ou aux évaluations du protocole.
13. Deuxième tumeur maligne concomitante nécessitant un traitement actif.
14. Les patients ayant des antécédents de greffe allogénique ne doivent pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade ≥ 3 ni aucune GVHD cliniquement significative nécessitant une immunosuppression systémique.
15. Corticostéroïdes systémiques > 20 mg d'équivalent prednisone par jour (sauf si le patient a pris une dose continue pendant plus de 3 semaines avant l'entrée dans l'étude).
16. Médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT, y compris certains antipsychotiques (chlorpromazine, halopéridol, dropéridol, quétiapine, olanzapine, amisulpride, thioridazine), antiarythmiques (quinidine, procaïnamide, disopyramide, flécanide, encaïnide, sotalol, amiodarone), antidipresseurs (amitriptyline, doxépine, imipramine, nortriptyline, désipramine), miansérine, citalopram, escitalopram, venlafaxine, bupropion, moclobémide) et antihistaminiques (diphénhydramine, astémizole, loratadine, terfénadine), antibiotiques macrolides (érythromycine, clarithromycine) et antipaludéens (chloroquine, hydroxychloroquine, quinine), à ​​moins que le l'utilisation de ces médicaments ne peut être évitée.