Tolinapant e radiazioni per carcinoma della testa e del collo localmente avanzato, non idoneo al cisplatino, precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina.
2. Età ≥18 anni.
3. Performance status ECOG ≤1 (vedi Appendice A).

4. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di HNSCC, precedentemente non trattati e localmente avanzati, per i quali è prevista una radioterapia definitiva o adiuvante ma la chemioterapia con cisplatino è controindicata.

   Ai fini dell'ammissibilità allo studio, le sedi secondarie anatomiche dell'HNSCC possono includere la laringe, l'orofaringe, l'ipofaringe, il rinofaringe o la sede primaria sconosciuta che presenta malattia linfonodale del collo.

   I pazienti devono avere una controindicazione al cisplatino come definito di seguito. I punteggi devono essere registrati su un CRF:

   Età ≥ 70 anni con comorbilità da moderata a grave, definita come presenza di una o più delle seguenti condizioni entro 30 giorni prima della registrazione:

   • Indice di comorbilità di Charlson modificato ≥ 1
   • Indice ACE-27 ≥ 1
   • Punteggio G-8 ≤ 14
   • Punteggio di tossicità CARG ≥ 30%
   • Punteggio CIRS-G ≥ 4 -OPPURE-

   Età ≥ 18 anni con una controindicazione assoluta o relativa al cisplatino, definita come uno o più dei seguenti criteri entro 30 giorni prima della registrazione:

   • Grado di neuropatia periferica preesistente ≥ 1;
   • Anamnesi di perdita dell'udito, definita come necessità esistente di un apparecchio acustico OPPURE perdita dell'udito moderata come definita dall'American Speech and Hearing Association (audiogramma pretrattamento che mostra una perdita dell'udito di 40-55 db HL)
   • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere > 30 e < 50 mL/min. Per questo calcolo, utilizzare la formula di Cockroft-Gault: CrCl = 0,85 (se femmina)* ((140-Età) / (Creatinina sierica)) * (Peso in kg / 72).

5. Funzione d'organo accettabile, come evidenziato dai seguenti dati di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥ 1.500 cellule/l; emoglobina ≥ 9 g/dl, piastrine ≥ 100.000/l.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl o clearance calcolata della creatinina ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubina ≤ limite superiore normale [ULN], alanina aminotransferasi [ALT] ≤ 1,5 x ULN e/o aspartato aminotransferasi [AST] ≤ 1,5 x ULN, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN.
   • Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Amilasi e lipasi ≤ ULN.
6. Gli effetti di tolinapant sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché tolinapant così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima di iniziare la terapia.
7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (almeno un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo di controllo delle nascite contemporaneamente o completa astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Una donna in età fertile (FCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (se l'età > 55 anni); se il soggetto di sesso femminile è < 55 anni ed è in postmenopausa naturale da > 1 anno, il suo stato riproduttivo deve essere verificato mediante ulteriori test di laboratorio (< 20 estradiolo o estradiolo < 40 con FSH > 40 nelle donne non in terapia sostitutiva con estrogeni).
8. Disponibilità e capacità del soggetto a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati dal protocollo, le altre procedure dello studio e le restrizioni dello studio.
9. Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il soggetto è a conoscenza della natura neoplastica della malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali rischi e disagi, dei potenziali benefici e altro aspetti pertinenti della partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti sottoposti a precedente radioterapia alla regione della testa e del collo
2. - Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o un dispositivo sperimentale entro 21 giorni prima della somministrazione della prima dose dei farmaci oggetto dello studio.
3. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tolinapant.
4. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
5. Malattia cardiovascolare significativa (ad esempio, infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa, tromboembolia cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia in studio; angina che richiede terapia; malattia vascolare periferica sintomatica; Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (o frazione di eiezione <50%); o ipertensione non controllata di Grado ≥3 (pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg o pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg) nonostante la terapia antipertensiva.
6. Controindicazioni alla radioterapia (es. disturbo del tessuto connettivo non controllato).
7. Donne in gravidanza o che allattano.
8. Popolazioni vulnerabili inclusi detenuti e adulti che non sono in grado di acconsentire.
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultati sieropositivi compatibili con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) attiva.
10. Neuropatia di grado 3 o superiore.
11. Metastasi a distanza note (cioè, al di fuori del collo).
12. Malattia mentale significativa nota o altre condizioni come alcol attivo o abuso di altre sostanze che, a parere dello sperimentatore, predispone il soggetto ad alto rischio di non conformità con il protocollo trattamento o valutazioni.
13. Seconda neoplasia concomitante che richiede una terapia attiva.
14. I pazienti con una storia di trapianto allogenico non devono avere malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado ≥ 3 o alcuna GVHD clinicamente significativa che richieda immunosoppressione sistemica.
15. Corticosteroidi sistemici >20 mg al giorno di prednisone equivalente (a meno che il paziente non abbia assunto una dose continua per >3 settimane prima dell'ingresso nello studio).
16. Farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT inclusi alcuni antipsicotici (clorpromazina, aloperidolo, droperidolo, quetiapina, olanzapina, amisulpride, tioridazina), antiaritmici (chinidina, procainamide, disopiramide, flecanide, encainide, sotalolo, amiodarone), antidipressivi (amitriptilina, doxepina, imipramina, nortriptilina, desipramina), mianserina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, bupropione, moclobemide) e antistaminici (difenidramina, astemizolo, loratadina, terfenadina), antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina) e antimalarici (clorochina, idrossiclorochina, chinino), a meno che il l'uso di questi farmaci non può essere evitato.