Tolinapant och strålning för Cisplatin-Oberättigad, tidigare obehandlad, lokalt avancerad huvud- och halscancer

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna.
2. Ålder ≥18 år.
3. ECOG-prestandastatus ≤1 (se bilaga A).

4. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HNSCC, tidigare obehandlade och lokalt avancerade, för vilka definitiv eller adjuvant strålning planeras men cisplatin-kemoterapi är kontraindicerad.

   För berättigande till försök kan anatomiska underställen av HNSCC inkludera struphuvudet, orofarynx, hypofarynx, nasofarynx eller okända primära ställen som uppvisar halslymfkörtelsjukdom.

   Patienter måste ha en kontraindikation mot cisplatin enligt definitionen nedan. Poängen måste registreras på en CRF:

   Ålder ≥ 70 med måttlig till svår komorbiditet, definierad som att ha ett eller flera av följande tillstånd inom 30 dagar före registrering:

   • Modifierat Charlson Comorbidity Index ≥ 1
   • ACE-27 Index ≥ 1
   • G-8-poäng ≤ 14
   • CARG-toxicitetspoäng ≥ 30 %
   • CIRS-G-poäng ≥ 4 -ELLER-

   Ålder ≥ 18 med en absolut eller relativ kontraindikation mot cisplatin, definierad som ett eller flera av följande kriterier inom 30 dagar före registrering:

   • Redan existerande perifer neuropati grad ≥ 1;
   • Historik med hörselnedsättning, definierad som antingen ett befintligt behov av en hörapparat ELLER måttlig hörselnedsättning enligt definitionen av American Speech and Hearing Association (förbehandlingsaudiogram som visar 40-55 db HL hörselnedsättning)
   • Kreatininclearance (CrCl) måste vara > 30 och < 50 ml/min. För denna beräkning, använd Cockroft-Gault-formeln: CrCl = 0,85 (om hona)* ((140-ålder) / (serumkreatinin)) * (Vikt i kg / 72).

5. Acceptabel organfunktion, vilket framgår av följande laboratoriedata:

   • Absolut neutrofilantal [ANC] ≥ 1 500 celler/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl, trombocyter ≥ 100 000/l.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl, eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubin ≤ övre gräns normal [ULN], alaninaminotransferas [ALT] ≤ 1,5 x ULN och/eller aspartataminotransferas [AST] ≤ 1,5 x ULN, alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN.
   • Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Aktiverad partiell tromboplastin (aPTT) tid ≤ 1,5 x ULN. Amylas och lipas ≤ ULN.
6. Effekterna av tolinapants på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom tolinapant såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (FCBP) ha ett negativt serumgraviditetstest innan behandlingen påbörjas.
7. Kvinnliga fertila patienter och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (minst en mycket effektiv metod och ytterligare en metod för preventivmedel samtidigt eller fullständig avhållsamhet) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och under minst 6 månader efter avslutad studieläkemedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. En kvinna i fertil ålder (FCBP) är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (om ålder > 55 år); om den kvinnliga patienten är < 55 år och hon har varit naturligt postmenopausal i > 1 år måste hennes reproduktionsstatus verifieras genom ytterligare laboratorietester (< 20 östradiol ELLER östradiol < 40 med FSH > 40 hos kvinnor som inte får östrogenbehandling).
8. Vilja och förmåga hos försökspersonen att följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, protokollspecificerade laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner.
9. Bevis på ett personligt undertecknat informerat samtycke som indikerar att försökspersonen är medveten om sjukdomens neoplastiska natur och har informerats om de procedurer som ska följas, terapins experimentella karaktär, alternativ, potentiella risker och obehag, potentiella fördelar och annat relevanta aspekter av studiedeltagande.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare har genomgått strålbehandling mot huvud- och halsregionen
2. Patienter som får andra prövningsmedel eller en undersökningsanordning inom 21 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedel.
3. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tolinapant.
4. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
5. Signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, arteriell tromboembolism, cerebrovaskulär tromboembolism) inom 3 månader före start av studieterapi; angina som kräver terapi; symptomatisk perifer vaskulär sjukdom; New York Heart Association Klass 3 eller 4 kronisk hjärtsvikt (eller ejektionsfraktion <50%); eller okontrollerad grad ≥3 hypertoni (diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg eller systoliskt blodtryck ≥160 mmHg) trots antihypertensiv behandling.
6. Kontraindikationer för strålbehandling (t. okontrollerad bindvävsstörning).
7. Kvinnor som är gravida eller ammar.
8. Utsatta befolkningar inklusive fångar och vuxna som inte kan ge sitt samtycke.
9. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller seropositiva resultat som överensstämmer med infektion med aktivt hepatit B-virus (HBV) eller aktivt hepatit C-virus (HCV).
10. Grad 3 eller högre neuropati.
11. Kända fjärrmetastaser (dvs utanför halsen).
12. Känd betydande psykisk ohälsa eller andra tillstånd såsom aktivt alkohol- eller annat missbruk som enligt utredarens uppfattning disponerar försökspersonen för hög risk för bristande efterlevnad av protokollbehandling eller bedömningar.
13. Samtidig andra malignitet som kräver aktiv terapi.
14. Patienter med en anamnes på allogen transplantation får inte ha ≥Grad 3 graft-versus-host-sjukdom (GVHD) eller någon kliniskt signifikant GVHD som kräver systemisk immunsuppression.
15. Systemiska kortikosteroider >20 mg dagliga prednisonekvivalenter (såvida inte patienten har tagit en kontinuerlig dos i >3 veckor innan studiestart).
16. Läkemedel som är kända för att orsaka QT-förlängning, inklusive vissa antipsykotika (klorpromazin, haloperidol, droperidol, quetiapin, olanzapin, amisulprid, tioridazin), antiarytmika (kinidin, prokainamid, disopyramid, flekanid, enkainid, dodaronemidol, antiarytmika), nortriptylin, desipramin), mianserin, citalopram, escitalopram, venlafaxin, bupropion, moklobemid) och antihistaminer (difenhydramin, astemizol, loratadin, terfenadin), makrolidantibiotika (erytromycin, klaritromycin) och anti-klorokinmalarier, (hydroxikinokinmalaria), användning av dessa läkemedel kan inte undvikas.