Tolinapant és sugárkezelés a ciszplatinra nem alkalmas, korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott fej- és nyakrák esetén

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő.
2. Életkor ≥18 év.
3. Az ECOG teljesítmény állapota ≤1 (lásd az A. függeléket).

4. Szövettani vagy citológiailag igazolt HNSCC diagnózisú, korábban nem kezelt és lokálisan előrehaladott betegek, akiknél definitív vagy adjuváns sugárkezelést terveznek, de a ciszplatin kemoterápia ellenjavallt.

   A vizsgálati alkalmasság szempontjából a HNSCC anatómiai alhelyei közé tartozhat a gége, a szájgarat, a hypopharynx, az orrgarat vagy a nyaki nyirokcsomó-betegséggel járó ismeretlen elsődleges hely.

   A betegeknek ellenjavallatokkal kell rendelkezniük a ciszplatinra az alábbiakban meghatározottak szerint. A pontszámokat CRF-en kell rögzíteni:

   Életkor ≥ 70, közepesen súlyos vagy súlyos komorbiditás esetén, ha a regisztrációt megelőző 30 napon belül az alábbi állapotok közül egy vagy több fennáll:

   • Módosított Charlson komorbiditási index ≥ 1
   • ACE-27 index ≥ 1
   • G-8 pontszám ≤ 14
   • CARG toxicitási pontszám ≥ 30%
   • CIRS-G pontszám ≥ 4 -VAGY-

   Életkor ≥ 18, abszolút vagy relatív ellenjavallattal a ciszplatinra, a következő kritériumok közül egy vagy több a regisztrációt megelőző 30 napon belül:

   • Meglévő perifériás neuropátia ≥ 1;
   • A kórtörténetben előforduló hallásvesztés, amely vagy fennálló hallókészülék iránti igény, VAGY az American Speech and Hearing Association által meghatározott mérsékelt halláscsökkenés (a kezelés előtti audiogram 40-55 db HL halláscsökkenést mutat)
   • A kreatinin-clearance (CrCl) legyen > 30 és < 50 ml/perc. Ehhez a számításhoz használja a Cockroft-Gault képletet: CrCl = 0,85 (ha nő)* ((140 éves kor) / (szérum kreatinin)) * (Súly kg-ban / 72).

5. Elfogadható szervműködés, amint azt a következő laboratóriumi adatok igazolják:

   • Abszolút neutrofilszám [ANC] ≥ 1500 sejt/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl, vérlemezkék ≥ 100 000/l.
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl, vagy a számított kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc.
   • Bilirubin ≤ normál felső határ [ULN], alanin aminotranszferáz [ALT] ≤ 1,5 x ULN és/vagy aszpartát aminotranszferáz [AST] ≤ 1,5 x ULN, alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN.
   • Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Aktivált parciális tromboplasztin (aPTT) idő ≤ 1,5 x ULN. Amiláz és lipáz ≤ ULN.
6. A tolinapantnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt és mivel a tolinapantról, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknél (FCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdése előtt.
7. A fogamzóképes korú nőbetegeknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában (legalább egy rendkívül hatékony módszer és egy további fogamzásgátlási módszer egyidejűleg vagy teljes absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 6 hónappal a vizsgált gyógyszer abbahagyása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A fogamzóképes nő (FCBP) olyan ivarérett nő, aki: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (ha 55 év feletti); ha a női alany 55 évnél fiatalabb, és természetesen több mint 1 éve posztmenopauzában van, reproduktív állapotát további laborvizsgálatokkal kell igazolni (<20 ösztradiol VAGY ösztradiol < 40 FSH-val > 40 ösztrogénpótló terápiában nem részesülő nőknél).
8. A vizsgálati alany hajlandósága és képessége a tervezett látogatások, a gyógyszeradagolási terv, a protokollban meghatározott laboratóriumi vizsgálatok, egyéb vizsgálati eljárások és tanulmányi korlátozások betartására.
9. Személyesen aláírt beleegyező nyilatkozat, amely azt jelzi, hogy az alany tisztában van a betegség daganatos természetével, és tájékoztatást kapott a követendő eljárásokról, a terápia kísérleti jellegéről, az alternatívákról, a lehetséges kockázatokról és kellemetlenségekről, a lehetséges előnyökről és egyéb a tanulmányi részvétel vonatkozó szempontjai.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akik korábban sugárkezelésben részesültek a fej és a nyak régiójában
2. Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 21 napon belül bármilyen más vizsgálati szert vagy vizsgálati eszközt kapnak.
3. A tolinapanthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
4. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
5. Jelentős szív- és érrendszeri betegség (pl. miokardiális infarktus, artériás thromboembolia, cerebrovascularis thromboembolia) a vizsgálati terápia megkezdése előtt 3 hónapon belül; terápiát igénylő angina; tünetekkel járó perifériás érbetegség; New York Heart Association 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség (vagy ejekciós frakció <50%); vagy nem kontrollált 3. fokozatú magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm vagy szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm) a vérnyomáscsökkentő terápia ellenére.
6. A sugárkezelés ellenjavallatai (pl. kontrollálatlan kötőszöveti rendellenesség).
7. Terhes vagy szoptató nők.
8. Kiszolgáltatott csoportok, beleértve a foglyokat és a beleegyezésre képtelen felnőtteket.
9. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében, vagy az aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzésnek megfelelő szeropozitív eredmények.
10. 3. vagy magasabb fokozatú neuropátia.
11. Ismert távoli metasztázisok (azaz a nyakon kívül).
12. Ismert súlyos mentális betegség vagy egyéb állapot, mint például az aktív alkohol- vagy más kábítószer-használat, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálati alanyt a protokoll kezelésének vagy értékeléseinek be nem tartása magas kockázatára hajlamosítja.
13. Egyidejű második rosszindulatú daganat, amely aktív terápiát igényel.
14. Azok a betegek, akiknek anamnézisében allogén transzplantáció szerepel, nem állhat fenn ≥3. fokozatú graft versus-host betegségben (GVHD) vagy klinikailag jelentős, szisztémás immunszuppressziót igénylő GVHD-ben.
15. Szisztémás kortikoszteroidok >20 mg napi prednizon-egyenérték (kivéve, ha a beteg a vizsgálatba való belépés előtt több mint 3 hétig folyamatos adagot kapott).
16. Ismert, hogy QT-megnyúlást okozó gyógyszerek, beleértve bizonyos antipszichotikumokat (klórpromazin, haloperidol, droperidol, kvetiapin, olanzapin, amiszulprid, tioridazin), antiarrhythmiás szerek (kinidin, prokainamid, disopiramid, flekanid, enkainid, antipszichotikum, dorippintimiolin, do nortriptilin, dezipramin), mianszerin, citalopram, escitalopram, venlafaxin, bupropion, moklobemid) és antihisztaminok (difenhidramin, asztemizol, loratadin, terfenadin), makrolid antibiotikumok (eritromicin, klaritromicin), és hidroxi-klór-quinquin-mentesek, ezeknek a gyógyszereknek a használata nem kerülhető el.