Tolinapant e radiação para câncer de cabeça e pescoço inelegível para cisplatina, não tratado anteriormente e localmente avançado

Critério de inclusão:

1. Macho ou fêmea.
2. Idade ≥18 anos.
3. Status de desempenho ECOG ≤1 (consulte o Apêndice A).

4. Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de HNSCC, previamente não tratados e localmente avançados, para os quais a radiação definitiva ou adjuvante está planejada, mas a quimioterapia com cisplatina é contraindicada.

   Para fins de elegibilidade do estudo, sublocais anatômicos de HNSCC podem incluir laringe, orofaringe, hipofaringe, nasofaringe ou local primário desconhecido apresentando doença linfonodal cervical.

   Os pacientes devem ter uma contra-indicação para a cisplatina, conforme definido abaixo. As pontuações devem ser registradas em um CRF:

   Idade ≥ 70 anos com comorbidade moderada a grave, definida como tendo uma ou mais das seguintes condições dentro de 30 dias antes do registro:

   • Índice de comorbidade de Charlson modificado ≥ 1
   • Índice ACE-27 ≥ 1
   • Pontuação G-8 ≤ 14
   • Pontuação de Toxicidade CARG ≥ 30%
   • Pontuação CIRS-G ≥ 4 -OU-

   Idade ≥ 18 anos com contraindicação absoluta ou relativa à cisplatina, definida como um ou mais dos seguintes critérios nos 30 dias anteriores ao registro:

   • Neuropatia periférica pré-existente grau ≥ 1;
   • História de perda auditiva, definida como uma necessidade existente de um aparelho auditivo OU perda auditiva moderada, conforme definido pela American Speech and Hearing Association (audiograma pré-tratamento mostrando perda auditiva de 40-55 db HL)
   • O clearance de creatinina (CrCl) deve ser > 30 e < 50 mL/min. Para este cálculo, utilize a fórmula de Cockroft-Gault: CrCl = 0,85 (se mulher)* ((140-Idade) / (Creatinina sérica)) * (Peso em kg / 72).

5. Função de órgão aceitável, conforme evidenciado pelos seguintes dados laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos [CAN] ≥ 1.500 células/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl, plaquetas ≥ 100.000/l.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl, ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 ml/min.
   • Bilirrubina ≤ limite superior normal [ULN], alanina aminotransferase [ALT] ≤ 1,5 x LSN e/ou aspartato aminotransferase [AST] ≤ 1,5 x LSN, fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN.
   • Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN.
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Amilase e lipase ≤ LSN.
6. Os efeitos do tolinapant no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o tolinapant, assim como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes de iniciar a terapia.
7. Pacientes do sexo feminino em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (pelo menos um método altamente eficaz e um método adicional de controle de natalidade ao mesmo tempo ou abstinência total) antes de entrar no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a descontinuação do medicamento em estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não está naturalmente na pós-menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos (se idade > 55 anos); se a mulher tiver < 55 anos e estiver naturalmente na pós-menopausa por > 1 ano, seu estado reprodutivo deve ser verificado por testes laboratoriais adicionais (< 20 estradiol OU estradiol < 40 com FSH > 40 em mulheres que não estão em terapia de reposição de estrogênio).
8. Vontade e capacidade do sujeito de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais especificados no protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.
9. Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativas, riscos e desconfortos potenciais, benefícios potenciais e outros aspectos pertinentes da participação no estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que fizeram radioterapia prévia na região da cabeça e pescoço
2. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou um dispositivo experimental dentro de 21 dias antes da administração da primeira dose dos medicamentos do estudo.
3. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao tolinapant.
4. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
5. Doença cardiovascular significativa (por exemplo, infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de 3 meses antes do início da terapia do estudo; angina que requer terapia; doença vascular periférica sintomática; Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (ou fração de ejeção <50%); ou hipertensão de Grau ≥3 não controlada (pressão arterial diastólica ≥100 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥160 mmHg) apesar da terapia anti-hipertensiva.
6. Contra-indicações à radioterapia (por ex. distúrbio descontrolado do tecido conjuntivo).
7. Mulheres grávidas ou amamentando.
8. Populações vulneráveis, incluindo prisioneiros e adultos incapazes de consentir.
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultados soropositivos consistentes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).
10. Neuropatia de grau 3 ou maior.
11. Metástases distantes conhecidas (ou seja, fora do pescoço).
12. Doença mental significativa conhecida ou outras condições, como álcool ativo ou abuso de outras substâncias que, na opinião do investigador, predispõe o sujeito a alto risco de não conformidade com o protocolo de tratamento ou avaliações.
13. Segunda malignidade concomitante que requer terapia ativa.
14. Pacientes com histórico de transplante alogênico não devem ter doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ≥Grau 3 ou qualquer GVHD clinicamente significativa que requeira imunossupressão sistêmica.
15. Corticosteróides sistêmicos > 20 mg diários equivalentes à prednisona (a menos que o paciente esteja tomando uma dose contínua por > 3 semanas antes da entrada no estudo).
16. Medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT, incluindo alguns antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol, droperidol, quetiapina, olanzapina, amisulprida, tioridazina), antiarrítmicos (quinidina, procainamida, disopiramida, flecanida, encainida, sotalol, amiodarona), antidipressivos (amitriptilina, doxepina, imipramina, nortriptilina, desipramina), mianserina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, bupropiona, moclobemida) e anti-histamínicos (difenidramina, astemizol, loratadina, terfenadina), antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina) e antimaláricos (cloroquina, hidroxicloroquina, quinina), a menos que o o uso dessas drogas não pode ser evitado.