Tolinapant og stråling for cisplatin-uegnet, tidligere ubehandlet, lokalt avansert hode- og nakkekreft

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne.
2. Alder ≥18 år.
3. ECOG-ytelsesstatus ≤1 (se vedlegg A).

4. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av HNSCC, tidligere ubehandlet og lokalt avansert, for hvem definitiv eller adjuvant stråling er planlagt, men cisplatin-kjemoterapi er kontraindisert.

   For å være kvalifisert for forsøk, kan anatomiske understeder av HNSCC inkludere strupehodet, orofarynx, hypopharynx, nasopharynx eller ukjent primært sted med nakkelymfeknutesykdom.

   Pasienter må ha en kontraindikasjon mot cisplatin som definert nedenfor. Poengsummene må registreres på en CRF:

   Alder ≥ 70 med moderat til alvorlig komorbiditet, definert som å ha en eller flere av følgende tilstander innen 30 dager før registrering:

   • Modifisert Charlson Comorbidity Index ≥ 1
   • ACE-27-indeks ≥ 1
   • G-8-poengsum ≤ 14
   • CARG toksisitetspoeng ≥ 30 %
   • CIRS-G Score ≥ 4 -ELLER-

   Alder ≥ 18 med en absolutt eller relativ kontraindikasjon mot cisplatin, definert som ett eller flere av følgende kriterier innen 30 dager før registrering:

   • Eksisterende perifer nevropati grad ≥ 1;
   • Historie med hørselstap, definert som enten et eksisterende behov for et høreapparat ELLER moderat hørselstap som definert av American Speech and Hearing Association (forbehandlingsaudiogram som viser 40-55 db HL hørselstap)
   • Kreatininclearance (CrCl) må være > 30 og < 50 ml/min. For denne beregningen, bruk Cockroft-Gault-formelen: CrCl = 0,85 (hvis kvinne)* ((140-alder) / (serumkreatinin)) * (Vekt i kg / 72).

5. Akseptabel organfunksjon, som dokumentert av følgende laboratoriedata:

   • Absolutt nøytrofiltall [ANC] ≥ 1500 celler/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl, blodplater ≥ 100 000/l.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl, eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubin ≤ øvre grense normal [ULN], alaninaminotransferase [ALT] ≤ 1,5 x ULN og/eller aspartataminotransferase [AST] ≤ 1,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN.
   • Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Aktivert partiell tromboplastin (aPTT) tid ≤ 1,5 x ULN. Amylase og lipase ≤ ULN.
6. Effekten av tolinapant på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi tolinapant så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (FCBP) ha en negativ serumgraviditetstest før de starter behandlingen.
7. Kvinnelige pasienter i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (minst én svært effektiv metode og én ekstra prevensjonsmetode samtidig eller fullstendig avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i minst 6 måneder etter seponering av studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. En kvinne i fertil alder (FCBP) er en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (hvis alder > 55 år); hvis den kvinnelige forsøkspersonen er < 55 år og hun har vært naturlig postmenopausal i > 1 år, må hennes reproduktive status verifiseres ved ytterligere laboratorietester (< 20 østradiol ELLER østradiol < 40 med FSH > 40 hos kvinner som ikke får østrogenerstatningsterapi).
8. Viljen og evnen til forsøkspersonen til å overholde planlagte besøk, legemiddeladministrasjonsplan, protokollspesifiserte laboratorietester, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner.
9. Bevis på et personlig signert informert samtykke som indikerer at forsøkspersonen er klar over sykdommens neoplastiske natur og har blitt informert om prosedyrene som skal følges, terapiens eksperimentelle natur, alternativer, potensielle risikoer og ubehag, potensielle fordeler og annet relevante aspekter ved studiedeltakelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som tidligere har hatt strålebehandling mot hode- og nakkeregionen
2. Pasienter som får andre undersøkelsesmidler eller undersøkelsesutstyr innen 21 dager før administrering av første dose med undersøkelsesmedisiner.
3. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tolinapant.
4. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
5. Betydelig kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerteinfarkt, arteriell tromboemboli, cerebrovaskulær tromboemboli) innen 3 måneder før start av studieterapi; angina som krever terapi; symptomatisk perifer vaskulær sykdom; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt (eller ejeksjonsfraksjon <50 %); eller ukontrollert grad ≥3 hypertensjon (diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg eller systolisk blodtrykk ≥160 mmHg) til tross for antihypertensiv behandling.
6. Kontraindikasjoner for strålebehandling (f. ukontrollert bindevevsforstyrrelse).
7. Kvinner som er gravide eller ammer.
8. Sårbare befolkninger inkludert fanger og voksne som ikke er i stand til å samtykke.
9. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller seropositive resultater i samsvar med infeksjon med aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV).
10. Grad 3 eller høyere nevropati.
11. Kjente fjernmetastaser (dvs. utenfor halsen).
12. Kjent betydelig psykisk lidelse eller andre forhold som aktivt alkohol eller annet rusmisbruk som etter utrederens oppfatning disponerer forsøkspersonen for høy risiko for manglende overholdelse av protokollbehandling eller vurderinger.
13. Samtidig andre malignitet som krever aktiv terapi.
14. Pasienter med en historie med allogen transplantasjon må ikke ha ≥Grad 3 graft-versus-host-sykdom (GVHD) eller noen klinisk signifikant GVHD som krever systemisk immunsuppresjon.
15. Systemiske kortikosteroider >20 mg daglig prednisonekvivalent (med mindre pasienten har tatt en kontinuerlig dose i >3 uker før studiestart).
16. Medisiner som er kjent for å forårsake QT-forlengelse, inkludert noen antipsykotika (klorpromazin, haloperidol, droperidol, quetiapin, olanzapin, amisulprid, tioridazin), antiarytmika (kinidin, prokainamid, disopyramid, flekanid, enkainid, sotalamin), antiarytmika, nortriptylin, desipramin), mianserin, citalopram, escitalopram, venlafaksin, bupropion, moclobemid), og antihistaminer (difenhydramin, astemizol, loratadin, terfenadin), makrolidantibiotika (erytromycin, klaritromycin), og anti-klorokinokinmalarial, (hydroksyklorokinmalarial), bruk av disse stoffene kan ikke unngås.