Tolinapant i radioterapia w leczeniu niekwalifikującego się do cisplatyny, wcześniej nieleczonego, miejscowo zaawansowanego raka głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna czy kobieta.
2. Wiek ≥18 lat.
3. Stan sprawności ECOG ≤1 (patrz Załącznik A).

4. Chorzy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem HNSCC, wcześniej nieleczeni i miejscowo zaawansowani, u których planuje się radioterapię ostateczną lub uzupełniającą, ale przeciwwskazana jest chemioterapia cisplatyną.

   Do celów kwalifikacji do badania anatomiczne podgrupy HNSCC mogą obejmować krtań, część ustną gardła, część dolną gardła, nosogardziel lub nieznane ognisko pierwotne z chorobą węzłów chłonnych szyi.

   Pacjenci muszą mieć przeciwwskazanie do cisplatyny, jak określono poniżej. Wyniki muszą być zapisane na CRF:

   Wiek ≥ 70 lat z chorobami współistniejącymi o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowanymi jako występowanie co najmniej jednego z poniższych schorzeń w ciągu 30 dni przed rejestracją:

   • Zmodyfikowany wskaźnik współwystępowania Charlsona ≥ 1
   • Indeks ACE-27 ≥ 1
   • Wynik G-8 ≤ 14
   • Wynik toksyczności CARG ≥ 30%
   • Wynik CIRS-G ≥ 4 -LUB-

   Wiek ≥ 18 lat z bezwzględnym lub względnym przeciwwskazaniem do cisplatyny, zdefiniowanym jako jedno lub więcej z poniższych kryteriów w ciągu 30 dni przed rejestracją:

   • Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa stopnia ≥ 1;
   • Historia utraty słuchu, zdefiniowana jako istniejąca potrzeba aparatu słuchowego LUB umiarkowana utrata słuchu, zgodnie z definicją American Speech and Hearing Association (audiogram przed leczeniem pokazujący utratę słuchu 40-55 db HL)
   • Klirens kreatyniny (CrCl) musi wynosić > 30 i < 50 ml/min. Do tego obliczenia użyj wzoru Cockrofta-Gaulta: CrCl = 0,85 (dla kobiet)* ((wiek 140) / (kreatynina w surowicy)) * (waga w kg / 72).

5. Akceptowalna funkcja narządów, potwierdzona następującymi danymi laboratoryjnymi:

   • Bezwzględna liczba neutrofili [ANC] ≥ 1500 komórek/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl, płytki krwi ≥ 100 000/l.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubina ≤ górna granica normy [GGN], aminotransferaza alaninowa [ALT] ≤ 1,5 x GGN i (lub) aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 1,5 x GGN, fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN.
   • Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN.
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN. Amylaza i lipaza ≤ GGN.
6. Wpływ tolinapantu na rozwijający się płód ludzki nie jest znany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że tolinapant i inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.
7. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (co najmniej jednej wysoce skutecznej metody i jednej dodatkowej metody kontroli urodzeń w tym samym czasie lub całkowitej abstynencji) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (jeśli wiek > 55 lat); jeśli pacjentka ma < 55 lat i jest naturalnie po menopauzie od > 1 roku, jej status rozrodczy należy zweryfikować dodatkowymi badaniami laboratoryjnymi (< 20 estradiolu LUB estradiol < 40 z FSH > 40 u kobiet niestosujących estrogenowej terapii zastępczej).
8. Chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych określonych w protokole, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych.
9. Dowód własnoręcznie podpisanej świadomej zgody wskazujący, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, eksperymentalnym charakterze terapii, alternatywach, potencjalnym ryzyku i dyskomforcie, potencjalnych korzyściach i innych istotne aspekty uczestnictwa w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej radioterapię okolicy głowy i szyi
2. Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane leki lub badane urządzenie w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
3. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tolinapantu.
4. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
5. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (np. zawał mięśnia sercowego, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń mózgowych) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii; dusznica bolesna wymagająca leczenia; objawowa choroba naczyń obwodowych; zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (lub frakcja wyrzutowa <50%); lub niekontrolowane nadciśnienie stopnia ≥3 (ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg lub ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg) pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego.
6. Przeciwwskazania do radioterapii (np. niekontrolowane zaburzenie tkanki łącznej).
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
8. Populacje wrażliwe, w tym więźniowie i dorośli, którzy nie są w stanie wyrazić zgody.
9. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub seropozytywne wyniki zgodne z zakażeniem aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
10. Neuropatia stopnia 3. lub wyższego.
11. Znane odległe przerzuty (tj. Poza szyją).
12. Znana poważna choroba psychiczna lub inne stany, takie jak aktywne nadużywanie alkoholu lub innych substancji, które w opinii badacza predysponują osobę badaną do wysokiego ryzyka nieprzestrzegania protokołu leczenia lub ocen.
13. Współistniejący drugi nowotwór wymagający aktywnej terapii.
14. Pacjenci po allogenicznym przeszczepie w wywiadzie nie mogą mieć choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia ≥ 3 ani żadnej istotnej klinicznie GVHD wymagającej ogólnoustrojowej immunosupresji.
15. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe >20 mg równoważne prednizonowi na dobę (chyba że pacjent przyjmował dawkę ciągłą przez >3 tygodnie przed włączeniem do badania).
16. Leki powodujące wydłużenie odstępu QT, w tym niektóre leki przeciwpsychotyczne (chlorpromazyna, haloperydol, droperydol, kwetiapina, olanzapina, amisulpryd, tiorydazyna), leki przeciwarytmiczne (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, flekanid, enkainid, sotalol, amiodaron), leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, doksepina, imipramina, nortryptylina, dezypramina), mianseryna, citalopram, escitalopram, wenlafaksyna, bupropion, moklobemid) oraz leki przeciwhistaminowe (difenhydramina, astemizol, loratadyna, terfenadyna), antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna) i leki przeciwmalaryczne (chlorochina, hydroksychlorochina, chinina), chyba że nie można uniknąć stosowania tych leków.