Tolinapant en bestraling voor cisplatine-ongeschikte, niet eerder behandelde, lokaal gevorderde hoofd-halskanker

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw.
2. Leeftijd ≥18 jaar.
3. ECOG-prestatiestatus ≤1 (zie bijlage A).

4. Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HNSCC, niet eerder behandeld en lokaal gevorderd, voor wie definitieve of adjuvante bestraling is gepland, maar cisplatine-chemotherapie is gecontra-indiceerd.

   Voor de geschiktheid van het onderzoek kunnen anatomische subsites van HNSCC het strottenhoofd, de orofarynx, de hypofarynx, de nasopharynx of een onbekende primaire locatie met halslymfeklierziekte omvatten.

   Patiënten moeten een contra-indicatie hebben voor cisplatine zoals hieronder gedefinieerd. De scores moeten worden vastgelegd op een CRF:

   Leeftijd ≥ 70 jaar met matige tot ernstige comorbiditeit, gedefinieerd als één of meer van de volgende aandoeningen binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie:

   • Gewijzigde Charlson-comorbiditeitsindex ≥ 1
   • ACE-27 Index ≥ 1
   • G-8-score ≤ 14
   • CARG Toxiciteitsscore ≥ 30%
   • CIRS-G-score ≥ 4 -OF-

   Leeftijd ≥ 18 jaar met een absolute of relatieve contra-indicatie voor cisplatine, gedefinieerd als een of meer van de volgende criteria binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie:

   • Reeds bestaande perifere neuropathie graad ≥ 1;
   • Voorgeschiedenis van gehoorverlies, gedefinieerd als een bestaande behoefte aan een hoortoestel OF matig gehoorverlies zoals gedefinieerd door de American Speech and Hearing Association (audiogram voor de behandeling met 40-55 db HL gehoorverlies)
   • De creatinineklaring (CrCl) moet > 30 en < 50 ml/min zijn. Gebruik voor deze berekening de formule van Cockroft-Gault: CrCl = 0,85 (indien vrouwelijk)* ((140-Leeftijd) / (Serumcreatinine)) * (Gewicht in kg / 72).

5. Aanvaardbare orgaanfunctie, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumgegevens:

   • Absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥ 1.500 cellen/l; hemoglobine ≥ 9 g/dl, bloedplaatjes ≥ 100.000/l.
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl, of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubine ≤ bovengrens normaal [ULN], alanineaminotransferase [ALT] ≤ 1,5 x ULN en/of aspartaataminotransferase [AST] ≤ 1,5 x ULN, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN.
   • Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Amylase en lipase ≤ ULN.
6. De effecten van tolinapant op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel tolinapant als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat met de behandeling wordt begonnen.
7. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (ten minste één zeer effectieve methode en één aanvullende anticonceptiemethode tegelijkertijd of volledige onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en voor ten minste 6 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (indien leeftijd > 55 jaar); als de vrouwelijke proefpersoon < 55 jaar is en zij op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest gedurende > 1 jaar, moet haar voortplantingsstatus worden geverifieerd door aanvullende laboratoriumtesten (< 20 oestradiol OF oestradiol < 40 met FSH > 40 bij vrouwen die geen oestrogeensubstitutietherapie ondergaan).
8. Bereidheid en vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen.
9. Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de proefpersoon zich bewust is van de neoplastische aard van de ziekte en is geïnformeerd over de te volgen procedures, de experimentele aard van de therapie, alternatieven, mogelijke risico's en ongemakken, mogelijke voordelen en andere relevante aspecten van studieparticipatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder radiotherapie in het hoofd-halsgebied hebben gehad
2. Patiënten die binnen 21 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen andere onderzoeksgeneesmiddelen of een onderzoekshulpmiddel krijgen.
3. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tolinapant.
4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
5. Significante hart- en vaatziekten (bijv. myocardinfarct, arteriële trombo-embolie, cerebrovasculaire trombo-embolie) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studietherapie; angina waarvoor therapie nodig is; symptomatische perifere vaatziekte; New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen (of ejectiefractie <50%); of ongecontroleerde graad ≥3 hypertensie (diastolische bloeddruk ≥100 mmHg of systolische bloeddruk ≥160 mmHg) ondanks antihypertensiva.
6. Contra-indicaties voor radiotherapie (bijv. ongecontroleerde bindweefselaandoening).
7. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
8. Kwetsbare bevolkingsgroepen, waaronder gevangenen en volwassenen die niet kunnen instemmen.
9. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of seropositieve resultaten die overeenkomen met een actieve hepatitis B-virus (HBV) of actieve hepatitis C-virus (HCV) infectie.
10. Graad 3 of hoger neuropathie.
11. Bekende metastasen op afstand (d.w.z. buiten de nek).
12. Bekende significante geestesziekte of andere aandoeningen zoals actief alcohol- of ander middelenmisbruik die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt vatbaar maken voor een hoog risico op niet-naleving van de protocolbehandeling of beoordelingen.
13. Gelijktijdige tweede maligniteit die actieve therapie vereist.
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene transplantatie mogen geen ≥Graad 3 graft-versus-host-ziekte (GVHD) of een klinisch significante GVHD hebben die systemische immunosuppressie vereist.
15. Systemische corticosteroïden > 20 mg prednison-equivalent per dag (tenzij de patiënt > 3 weken voor aanvang van het onderzoek een continue dosis heeft ingenomen).
16. Medicijnen waarvan bekend is dat ze QT-verlenging veroorzaken, waaronder sommige antipsychotica (chloorpromazine, haloperidol, droperidol, quetiapine, olanzapine, amisulpride, thioridazine), antiaritmica (kinidine, procaïnamide, disopyramide, flecanide, encaïnide, sotalol, amiodaron), antidipressiva (amitriptyline, doxepin, imipramine, nortriptyline, desipramine), mianserine, citalopram, escitalopram, venlafaxine, bupropion, moclobemide) en antihistaminica (difenhydramine, astemizol, loratadine, terfenadine), macrolide-antibiotica (erytromycine, claritromycine) en antimalariamiddelen (chloroquine, hydroxychloroquine, kinine), tenzij de het gebruik van deze medicijnen kan niet worden vermeden.