Tolinapant und Bestrahlung bei Cisplatin-ungeeignetem, zuvor unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich.
2. Alter ≥18 Jahre.
3. ECOG-Leistungsstatus ≤1 (siehe Anhang A).

4. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter HNSCC-Diagnose, zuvor unbehandelt und lokal fortgeschritten, für die eine definitive oder adjuvante Bestrahlung geplant ist, aber eine Cisplatin-Chemotherapie kontraindiziert ist.

   Für die Zwecke der Eignung für die Studie können anatomische Nebenstellen von HNSCC den Kehlkopf, Oropharynx, Hypopharynx, Nasopharynx oder eine unbekannte primäre Lokalisation mit Hals-Lymphknoten-Krankheit umfassen.

   Die Patienten müssen eine Kontraindikation für Cisplatin haben, wie unten definiert. Die Ergebnisse müssen auf einem CRF aufgezeichnet werden:

   Alter ≥ 70 mit mittelschwerer bis schwerer Komorbidität, definiert als eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung:

   • Modifizierter Charlson-Komorbiditätsindex ≥ 1
   • ACE-27-Index ≥ 1
   • G-8-Score ≤ 14
   • CARG-Toxizitäts-Score ≥ 30 %
   • CIRS-G-Score ≥ 4 -ODER-

   Alter ≥ 18 mit einer absoluten oder relativen Kontraindikation für Cisplatin, definiert als eines oder mehrere der folgenden Kriterien innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung:

   • Vorbestehende periphere Neuropathie Grad ≥ 1;
   • Vorgeschichte von Hörverlust, definiert als entweder bestehender Bedarf an einem Hörgerät ODER mäßiger Hörverlust, wie von der American Speech and Hearing Association definiert (Audiogramm vor der Behandlung zeigt 40-55 db HL-Hörverlust)
   • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) muss > 30 und < 50 ml/min betragen. Verwenden Sie für diese Berechnung die Cockroft-Gault-Formel: CrCl = 0,85 (bei Frauen)* ((140-Alter) / (Serumkreatinin)) * (Gewicht in kg / 72).

5. Akzeptable Organfunktion, belegt durch die folgenden Labordaten:

   • Absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1.500 Zellen/l; Hämoglobin ≥ 9 g/dl, Blutplättchen ≥ 100.000/l.
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubin ≤ Obergrenze normal [ULN], Alanin-Aminotransferase [ALT] ≤ 1,5 x ULN und/oder Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ 1,5 x ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN.
   • Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Amylase und Lipase ≤ ULN.
6. Die Wirkungen von Tolinapant auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Tolinapant sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, muss bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) vor Beginn der Therapie ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
7. Patientinnen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und mindestens für die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung (mindestens eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche Methode der Empfängnisverhütung gleichzeitig oder vollständige Abstinenz) verpflichten 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (falls Alter > 55 Jahre); wenn die weibliche Testperson < 55 Jahre alt ist und seit > 1 Jahr auf natürliche Weise postmenopausal war, muss ihr Fortpflanzungsstatus durch zusätzliche Labortests verifiziert werden (< 20 Östradiol ODER Östradiol < 40 mit FSH > 40 bei Frauen, die keine Östrogenersatztherapie erhalten).
8. Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, protokollspezifische Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.
9. Nachweis einer persönlich unterschriebenen Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Proband der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Risiken und Unannehmlichkeiten, potenzielle Vorteile und andere informiert wurde relevante Aspekte der Studienteilnahme.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich erhalten haben
2. Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikamente andere Prüfpräparate oder ein Prüfgerät erhalten.
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tolinapant zurückzuführen sind.
4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
5. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie, zerebrovaskuläre Thromboembolie) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studientherapie; therapiebedürftige Angina; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4 (oder Ejektionsfraktion <50%); oder unkontrollierte Hypertonie ≥ 3. Grades (diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg oder systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg) trotz antihypertensiver Therapie.
6. Kontraindikationen für eine Strahlentherapie (z. unkontrollierte Bindegewebserkrankung).
7. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
8. Gefährdete Bevölkerungsgruppen, einschließlich Gefangene und Erwachsene, die nicht einwilligen können.
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder seropositive Ergebnisse, die mit einer Infektion mit dem aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) übereinstimmen.
10. Neuropathie Grad 3 oder höher.
11. Bekannte Fernmetastasen (d. h. außerhalb des Halses).
12. Bekannte signifikante psychische Erkrankung oder andere Zustände wie aktiver Alkohol- oder anderer Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem hohen Risiko einer Nichteinhaltung der Protokollbehandlung oder -bewertungen aussetzen.
13. Gleichzeitiger zweiter Malignom, der eine aktive Therapie erfordert.
14. Patienten mit allogener Transplantation in der Vorgeschichte dürfen keine Graft-versus-Host-Disease (GVHD) ≥ Grad 3 oder eine klinisch signifikante GVHD haben, die eine systemische Immunsuppression erfordert.
15. Systemische Kortikosteroide > 20 mg Prednison-Äquivalent pro Tag (es sei denn, der Patient hat seit > 3 Wochen vor Studienbeginn eine kontinuierliche Dosis eingenommen).
16. Medikamente, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung verursachen, einschließlich einiger Antipsychotika (Chlorpromazin, Haloperidol, Droperidol, Quetiapin, Olanzapin, Amisulprid, Thioridazin), Antiarrhythmika (Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Flecanid, Encainid, Sotalol, Amiodaron), Antidepressiva (Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin, Desipramin), Mianserin, Citalopram, Escitalopram, Venlafaxin, Bupropion, Moclobemid) und Antihistaminika (Diphenhydramin, Astemizol, Loratadin, Terfenadin), Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin) und Antimalariamittel (Chloroquin, Hydroxychloroquin, Chinin), es sei denn, die Die Anwendung dieser Medikamente kann nicht vermieden werden.