Tolinapant og stråling til cisplatin-uegnet, tidligere ubehandlet, lokalt avanceret hoved- og nakkekræft

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde.
2. Alder ≥18 år.
3. ECOG ydeevnestatus ≤1 (se appendiks A).

4. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HNSCC, tidligere ubehandlet og lokalt fremskreden, for hvem der er planlagt definitiv eller adjuverende stråling, men cisplatin-kemoterapi er kontraindiceret.

   Med henblik på egnethed til forsøg kan anatomiske understeder af HNSCC omfatte strubehovedet, oropharynx, hypopharynx, nasopharynx eller ukendt primært sted, der præsenterer halslymfeknudesygdom.

   Patienter skal have en kontraindikation for cisplatin som defineret nedenfor. Resultaterne skal registreres på en CRF:

   Alder ≥ 70 med moderat til svær komorbiditet, defineret som at have en eller flere af følgende tilstande inden for 30 dage før registrering:

   • Modificeret Charlson Comorbidity Index ≥ 1
   • ACE-27-indeks ≥ 1
   • G-8 score ≤ 14
   • CARG toksicitetsscore ≥ 30 %
   • CIRS-G Score ≥ 4 -ELLER-

   Alder ≥ 18 med en absolut eller relativ kontraindikation for cisplatin, defineret som et eller flere af følgende kriterier inden for 30 dage før registrering:

   • Eksisterende perifer neuropati grad ≥ 1;
   • Anamnese med høretab, defineret som enten et eksisterende behov for et høreapparat ELLER moderat høretab som defineret af American Speech and Hearing Association (forbehandlingsaudiogram, der viser 40-55 db HL høretab)
   • Kreatininclearance (CrCl) skal være > 30 og < 50 ml/min. Til denne beregning skal du bruge Cockroft-Gault-formlen: CrCl = 0,85 (hvis kvinde)* ((140-alder) / (serumkreatinin)) * (Vægt i kg / 72).

5. Acceptabel organfunktion, som dokumenteret af følgende laboratoriedata:

   • Absolut neutrofiltal [ANC] ≥ 1.500 celler/l; hæmoglobin ≥ 9 g/dl, blodplader ≥ 100.000/l.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl, eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
   • Bilirubin ≤ øvre grænse normal [ULN], alaninaminotransferase [ALT] ≤ 1,5 x ULN og/eller aspartataminotransferase [AST] ≤ 1,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN.
   • Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Aktiveret partiel tromboplastin (aPTT) tid ≤ 1,5 x ULN. Amylase og lipase ≤ ULN.
6. Effekten af ​​tolinapant på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi tolinapant såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) have en negativ serumgraviditetstest, før behandlingen påbegyndes.
7. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at anvende passende prævention (mindst én yderst effektiv metode og én ekstra præventionsmetode på samme tid eller fuldstændig afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i mindst 6 måneder efter seponering af studielægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (hvis alder > 55 år); hvis den kvindelige forsøgsperson er < 55 år, og hun har været naturligt postmenopausal i > 1 år, skal hendes reproduktive status verificeres ved yderligere laboratorieprøver (< 20 østradiol ELLER østradiol < 40 med FSH > 40 hos kvinder, der ikke er i østrogen-substitutionsbehandling).
8. Forsøgspersonens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.
9. Bevis på et personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at forsøgspersonen er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternativer, potentielle risici og gener, potentielle fordele og andre relevante aspekter af studiedeltagelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har fået strålebehandling til hoved- og halsregionen
2. Patienter, som får andre forsøgsmidler eller et forsøgsudstyr inden for 21 dage før administration af første dosis af undersøgelseslægemidler.
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tolinapant.
4. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
5. Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli, cerebrovaskulær tromboemboli) inden for 3 måneder før start af studieterapi; angina, der kræver terapi; symptomatisk perifer vaskulær sygdom; New York Heart Association Klasse 3 eller 4 kongestiv hjerteinsufficiens (eller ejektionsfraktion <50 %); eller ukontrolleret grad ≥3 hypertension (diastolisk blodtryk ≥100 mmHg eller systolisk blodtryk ≥160 mmHg) på trods af antihypertensiv behandling.
6. Kontraindikationer til strålebehandling (f. ukontrolleret bindevævsforstyrrelse).
7. Kvinder, der er gravide eller ammer.
8. Sårbare befolkningsgrupper, herunder fanger og voksne, der ikke er i stand til at give samtykke.
9. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion eller seropositive resultater, der stemmer overens med aktiv hepatitis B virus (HBV) eller aktiv hepatitis C virus (HCV) infektion.
10. Grad 3 eller højere neuropati.
11. Kendte fjernmetastaser (dvs. uden for halsen).
12. Kendt betydelig psykisk sygdom eller andre tilstande såsom aktiv alkohol eller andet stofmisbrug, der efter efterforskerens opfattelse disponerer forsøgspersonen for høj risiko for manglende overholdelse af protokolbehandlingen eller vurderingerne.
13. Samtidig anden malignitet, der kræver aktiv terapi.
14. Patienter med en historie med allogen transplantation må ikke have ≥Grade 3 graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller nogen klinisk signifikant GVHD, der kræver systemisk immunsuppression.
15. Systemiske kortikosteroider >20 mg dagligt prednisonækvivalent (medmindre patienten har taget en kontinuerlig dosis i >3 uger før undersøgelsens start).
16. Medicin, der er kendt for at forårsage QT-forlængelse, inklusive nogle antipsykotika (chlorpromazin, haloperidol, droperidol, quetiapin, olanzapin, amisulprid, thioridazin), antiarytmika (quinidin, procainamid, disopyramid, flecanid, encainid, solotin, di-,dipin,,, nortriptylin, desipramin), mianserin, citalopram, escitalopram, venlafaxin, bupropion, moclobemid) og antihistaminer (diphenhydramin, astemizol, loratadin, terfenadin), makrolidantibiotika (erythromycin, clarithromycin) og anti-chloroquine-frie midler, chloroquine, chloroquine, chloroquine, brug af disse lægemidler kan ikke undgås.