Толинапант и лучевая терапия при неподходящем для цисплатина, ранее нелеченном местнораспространенном раке головы и шеи

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина.
2. Возраст ≥18 лет.
3. Состояние работоспособности по ECOG ≤1 (см. Приложение A).

4. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом HNSCC, ранее не леченные и местно-распространенные, которым запланировано окончательное или адъювантное облучение, но химиотерапия цисплатином противопоказана.

   Для целей приемлемости исследования анатомические подсайты HNSCC могут включать гортань, ротоглотку, гортаноглотку, носоглотку или неизвестную первичную локализацию с поражением шейных лимфатических узлов.

   Пациенты должны иметь противопоказания к цисплатину, как определено ниже. Результаты должны быть записаны в CRF:

   Возраст ≥ 70 лет с сопутствующими заболеваниями от умеренной до тяжелой степени, определяемыми как наличие одного или нескольких из следующих состояний в течение 30 дней до регистрации:

   • Модифицированный индекс коморбидности Чарлсона ≥ 1
   • Индекс ACE-27 ≥ 1
   • Оценка G-8 ≤ 14
   • Показатель токсичности CARG ≥ 30%
   • Оценка CIRS-G ≥ 4 -ИЛИ-

   Возраст ≥ 18 лет с абсолютными или относительными противопоказаниями к цисплатину, определяемыми как один или несколько из следующих критериев в течение 30 дней до регистрации:

   • Ранее существовавшая периферическая невропатия степени ≥ 1;
   • Потеря слуха в анамнезе, определяемая как существующая потребность в слуховом аппарате ИЛИ умеренная потеря слуха по определению Американской ассоциации речи и слуха (аудиограмма до лечения, показывающая потерю слуха 40-55 дБ HL)
   • Клиренс креатинина (CrCl) должен быть > 30 и < 50 мл/мин. Для этого расчета используйте формулу Кокрофта-Голта: CrCl = 0,85 (для женщин) * ((140 – возраст) / (креатинин сыворотки)) * (вес в кг / 72).

5. Приемлемая функция органа, о чем свидетельствуют следующие лабораторные данные:

   • Абсолютное количество нейтрофилов [АНК] ≥ 1500 клеток/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл, тромбоциты ≥ 100 000/л.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
   • Билирубин ≤ верхней границы нормы [ВГН], аланинаминотрансфераза [АЛТ] ≤ 1,5 х ВГН и/или аспартатаминотрансфераза [АСТ] ≤ 1,5 х ВГН, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН.
   • Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,5 x ULN.
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. Амилаза и липаза ≤ ВГН.
6. Влияние толинапанта на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что известно, что толинапант, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до начала терапии.
7. Пациентки детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (как минимум один высокоэффективный метод и один дополнительный метод контрацепции одновременно или полное воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщина детородного возраста (ПСПП) – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (если возраст > 55 лет); если субъект женского пола < 55 лет и у нее была естественная постменопауза в течение > 1 года, ее репродуктивный статус должен быть подтвержден дополнительными лабораторными анализами (эстрадиол < 20 ИЛИ эстрадиол < 40 с ФСГ > 40 у женщин, не получающих заместительную терапию эстрогенами).
8. Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, указанные в протоколе лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
9. Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что субъект осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и неудобствах, потенциальных преимуществах и других соответствующие аспекты участия в исследовании.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которым ранее проводилась лучевая терапия области головы и шеи
2. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты или исследуемое устройство в течение 21 дня до введения первой дозы исследуемых препаратов.
3. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с толинапантом.
4. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
5. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия, цереброваскулярная тромбоэмболия) в течение 3 месяцев до начала исследуемой терапии; стенокардия, требующая терапии; симптоматическое заболевание периферических сосудов; застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (или фракция выброса <50%); или неконтролируемая гипертензия ≥3 степени (диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст.), несмотря на антигипертензивную терапию.
6. Противопоказания к лучевой терапии (например, неконтролируемое заболевание соединительной ткани).
7. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
8. Уязвимые группы населения, включая заключенных и взрослых, которые не могут дать согласие.
9. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или серопозитивные результаты, соответствующие активной инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или активного вируса гепатита С (ВГС).
10. Нейропатия 3 степени или выше.
11. Известные отдаленные метастазы (т. е. вне шеи).
12. Известное серьезное психическое заболевание или другие состояния, такие как злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, предрасполагают субъекта к высокому риску несоблюдения протокола лечения или оценок.
13. Одновременное второе злокачественное новообразование, требующее активной терапии.
14. Пациенты с аллогенной трансплантацией в анамнезе не должны иметь болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ) ≥3 степени или клинически значимую РТПХ, требующую системной иммуносупрессии.
15. Системные кортикостероиды > 20 мг в день в эквиваленте преднизолона (если только пациент не принимал непрерывную дозу в течение > 3 недель до включения в исследование).
16. Лекарства, вызывающие удлинение интервала QT, включая некоторые нейролептики (хлорпромазин, галоперидол, дроперидол, кветиапин, оланзапин, амисульприд, тиоридазин), антиаритмические средства (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, флеканид, энкаинид, соталол, амиодарон), антидипрессанты (амитриптилин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, дезипрамин), миансерин, циталопрам, эсциталопрам, венлафаксин, бупропион, моклобемид) и антигистаминные препараты (дифенгидрамин, астемизол, лоратадин, терфенадин), макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) и противомалярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин, хинин), если использования этих препаратов нельзя избежать.