Tolinapant y radiación para el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado no elegible para cisplatino, no tratado previamente

Criterios de inclusión:

1. Masculino o femenino.
2. Edad ≥18 años.
3. Estado funcional ECOG ≤1 (ver Apéndice A).

4. Pacientes con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de HNSCC, no tratados previamente y localmente avanzados, para quienes se planea radiación definitiva o adyuvante pero la quimioterapia con cisplatino está contraindicada.

   A los efectos de la elegibilidad del ensayo, los subsitios anatómicos de HNSCC pueden incluir la laringe, la orofaringe, la hipofaringe, la nasofaringe o el sitio primario desconocido que se presenta con enfermedad de los ganglios linfáticos del cuello.

   Los pacientes deben tener una contraindicación para el cisplatino como se define a continuación. Las puntuaciones deben registrarse en un CRF:

   Edad ≥ 70 años con comorbilidad moderada a severa, definida como tener una o más de las siguientes condiciones dentro de los 30 días previos al registro:

   • Índice de comorbilidad de Charlson modificado ≥ 1
   • Índice ACE-27 ≥ 1
   • Puntuación G-8 ≤ 14
   • Puntaje de toxicidad CARG ≥ 30%
   • Puntaje CIRS-G ≥ 4 -O-

   Edad ≥ 18 años con una contraindicación absoluta o relativa al cisplatino, definida como uno o más de los siguientes criterios dentro de los 30 días anteriores al registro:

   • neuropatía periférica preexistente grado ≥ 1;
   • Historial de pérdida auditiva, definida como una necesidad existente de un audífono O pérdida auditiva moderada según lo define la Asociación Estadounidense del Habla y la Audición (audiograma previo al tratamiento que muestra una pérdida auditiva de 40-55 db HL)
   • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe ser > 30 y < 50 ml/min. Para este cálculo, utilice la fórmula de Cockroft-Gault: CrCl = 0,85 (si es mujer)* ((140-Edad) / (Creatinina sérica)) * (Peso en kg / 72).

5. Función aceptable del órgano, como lo demuestran los siguientes datos de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥ 1.500 células/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl, plaquetas ≥ 100.000/l.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl, o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min.
   • Bilirrubina ≤ límite superior normal [ULN], alanina aminotransferasa [ALT] ≤ 1,5 x ULN y/o aspartato aminotransferasa [AST] ≤ 1,5 x ULN, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN.
   • Tiempo de protrombina (PT)/razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x LSN.
   • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN. Amilasa y lipasa ≤ LSN.
6. Se desconocen los efectos de tolinapant en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que tolinapant, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de comenzar la terapia.
7. Las pacientes en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (al menos un método altamente efectivo y un método adicional de control de la natalidad al mismo tiempo o abstinencia total) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la suspensión del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (si la edad es > 55 años); si la mujer tiene < 55 años y ha sido posmenopáusica natural durante > 1 año, su estado reproductivo debe verificarse mediante pruebas de laboratorio adicionales (< 20 estradiol O estradiol < 40 con FSH > 40 en mujeres que no reciben terapia de reemplazo de estrógeno).
8. Voluntad y capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
9. Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, posibles riesgos e incomodidades, posibles beneficios y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que han recibido radioterapia previa en la región de la cabeza y el cuello.
2. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación o un dispositivo en investigación dentro de los 21 días anteriores a la administración de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tolinapant.
4. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
5. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, infarto de miocardio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio; angina que requiere terapia; enfermedad vascular periférica sintomática; Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (o fracción de eyección <50%); o hipertensión no controlada de grado ≥3 (presión arterial diastólica ≥100 mmHg o presión arterial sistólica ≥160 mmHg) a pesar del tratamiento antihipertensivo.
6. Contraindicaciones de la radioterapia (p. trastorno no controlado del tejido conjuntivo).
7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
8. Poblaciones vulnerables, incluidos reclusos y adultos que no pueden dar su consentimiento.
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o resultados seropositivos consistentes con una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
10. Neuropatía de grado 3 o mayor.
11. Metástasis a distancia conocidas (es decir, fuera del cuello).
12. Enfermedad mental significativa conocida u otras condiciones tales como alcohol activo u otro abuso de sustancias que, en opinión del investigador, predisponga al sujeto a un alto riesgo de incumplimiento del protocolo de tratamiento o evaluaciones.
13. Segunda neoplasia maligna concurrente que requiere terapia activa.
14. Los pacientes con antecedentes de trasplante alogénico no deben tener enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) ≥ Grado 3 ni ninguna GVHD clínicamente significativa que requiera inmunosupresión sistémica.
15. Corticosteroides sistémicos >20 mg diarios de equivalente de prednisona (a menos que el paciente haya estado tomando una dosis continua durante >3 semanas antes del ingreso al estudio).
16. Medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos algunos antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol, droperidol, quetiapina, olanzapina, amisulprida, tioridazina), antiarrítmicos (quinidina, procainamida, disopiramida, flecanida, encainida, sotalol, amiodarona), antidepresivos (amitriptilina, doxepina, imipramina, nortriptilina, desipramina), mianserina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, bupropión, moclobemida) y antihistamínicos (difenhidramina, astemizol, loratadina, terfenadina), antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina) y antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina, quinina), a menos que el el uso de estos medicamentos no se puede evitar.