Bavituximab、Axitinib 和 Avelumab 在晚期肝细胞癌中的研究

纳入标准：

1. 患者必须具有与 HCC 一致的组织学确诊诊断；已知的纤维板层 HCC 或合并的 HCC-胆管癌将被排除。

2. 局部晚期或转移性疾病

   1. 患有局部晚期或转移性疾病的患者必须患有被认为不适合手术和/或局部治疗的疾病，或者在手术和/或局部治疗后出现进展的患者。
   2. 可测量疾病，定义为根据 RECIST 版本 1.1 至少 1 cm 可以使用对比增强动态成像（磁共振成像或计算机断层扫描）在至少一个维度上准确测量的病变。
3. 最近福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块或载玻片的可用性（活检肿瘤病变不应是 RECIST 目标病变）：1) 活检或切除是在 2 年内进行的，并且 2) 患者没有从获得组织之时起接受任何干预性全身抗癌治疗。
4. 如果满足以下条件，则允许之前的治疗：距离之前的局部区域治疗至少 4 周，包括手术切除、化疗栓塞、以疾病控制为目的的根治性放疗或消融。 前提是目标病灶的大小增加了 25% 或更多，或者目标病灶未接受局部治疗。 只要目标病灶不是治疗的病灶并且放疗将在研究药物给药前至少 2 周完成，则接受针对症状的姑息性放疗的患者将符合条件。
5. 年龄 ≥ 18 岁
6. Child-Pugh 评分 A
7. ECOG 成绩得分为 0-1

8. 足够的器官和骨髓功能定义如下：

   1. 血小板计数≥50,000/mm3
   2. Hgb ≥ 8.5 克/分升
   3. 绝对中性粒细胞 ≥ 1,500 个细胞/mm3
   4. 总胆红素 ≤ 2.0 mg/ml
   5. INR≤1.7
   6. AST、ALT≤5倍ULN
   7. 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
   8. 白蛋白 ≥ 2.5 g/dl

9. 所有男性以及有生育能力的女性必须同意在研究开始前 4 周、研究参与期间以及完成研究后 90 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）治疗。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

   A。具有生育潜力的女性是指满足以下条件的任何女性（无论性取向、婚姻状况、是否接受输卵管结扎或选择保持独身）：

   • 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或者
   • 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。
10. 有生育能力的女性在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的血清妊娠试验必须呈阴性。

11. 如果受试者患有非病毒性 HCC，或者如果他们患有 HBV-HCC 或 HCV-HCC，定义如下：

    1. HBV-HCC：如果符合以下标准，将允许受控（治疗）乙型肝炎受试者：必须给予 HBV 抗病毒治疗至少 12 周，并且在首次给药前 HBV 病毒载量必须低于 100 IU/mL研究药物。 接受病毒载量低于 100 IU/ml 的积极 HBV 治疗的受试者应在整个研究治疗期间保持相同的治疗。 抗-HBc (+)、HBsAg 阴性、抗-HBs 阴性且 HBV 病毒载量低于 100 IU/mL 的受试者不需要进行 HBV 抗病毒预防。
    2. HCV-HCC：如可检测到的 HCV RNA 或抗体所证明的活动性或已解决的 HCV 感染。 通过可检测的 HCV RNA 证明 HCV 治疗失败的患者将符合条件。 允许接受治疗（成功或治疗失败）或未治疗的患有 HCV 慢性感染的受试者参加研究。 此外，只要在完成 HCV 治疗和开始研究药物之间有 ≥ 4 周，就允许成功进行 HCV 治疗的受试者。 成功的 HCV 治疗定义：SVR12。
12. 理解能力并愿意签署书面知情同意书。
13. 已接种载体、蛋白亚基或核酸 COVID-19 疫苗的患者有资格入组。

排除标准：

1. 之前的肝移植。
2. 针对晚期或转移性 HCC 的既往全身治疗。
3. 先前使用 IL-2 或抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞的抗体或药物进行免疫治疗共刺激或免疫检查点通路。
4. 既往接受阿西替尼治疗或接受任何其他 VEGF 通路抑制剂治疗。

5. 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或近期事件，包括以下任何一项：

   1. 筛选前 12 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史）。
   2. 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）。
   3. 筛选后 6 个月内有脑血管意外、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成或肺栓塞病史。
   4. 通过 MUGA 扫描或 ECHO（入组前不需要 MUGA 和 ECHO）确定患者的左心室射血分数 <40%。
6. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性（不需要检测）。
7. 最近 6 个月内有脑血管意外、短暂性脑缺血发作或血栓栓塞事件（包括肺栓塞和深静脉血栓，但不包括癌栓）的病史。
8. 对 IV 造影剂过敏；不适合术前用药。
9. 筛选前 7 天内需要全身治疗的活动性或真菌感染。
10. 间质性肺病或活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据。
11. 高血压控制不佳的证据，定义为尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 >159 mmHg 或舒张压 >99 mmHg。
12. 既往甲状腺功能异常且甲状腺功能无法通过药物维持在正常范围内。
13. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，白斑病、I 型糖尿病、已解决的儿童哮喘或特应性受试者除外。 疑似自身免疫性甲状腺疾病的受试者如果目前甲状腺功能正常或残留甲状腺功能减退仅需要激素替代，则可以入组。 必须排除需要全身治疗的银屑病受试者。
14. 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与研究或损害对方案的依从性（例如 慢性胰腺炎、活动性未经治疗或不受控制的真菌、细菌或病毒感染等）。
15. 已知活动性结核杆菌病史。
16. 患有需要在研究给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 >10 毫克/天的泼尼松当量。
17. 在进入研究前 ≤ 4 周内接受过以控制疾病为唯一目的的根治性放疗的患者。 可以接受用于症状控制（例如骨转移）的姑息性放疗（如果在研究药物给药前至少 2 周完成并且没有计划对同一病灶进行额外的放疗）。
18. 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）。
19. 体格检查时临床上明显的腹水，影像学检查中允许出现腹水。
20. 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（3 级）。
21. 前 2 个月内有活动性消化道出血。
22. 任何需要抗血小板治疗的病症史（阿司匹林>300 mg/天，氯吡格雷>75 mg/天）。
23. 筛查访视前 5 年内诊断出任何其他恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌或宫颈原位癌，或低级别（格里森 6 级或以下）前列腺癌除外没有治疗干预计划（例如手术、放疗或阉割）的监测。
24. 非自愿监禁的囚犯或受试者。
25. 软脑膜病史。
26. 有症状或临床活动性脑转移。
27. 怀孕或哺乳期（哺乳期）妇女，其中怀孕定义为女性在避孕后直至终止妊娠的状态，并通过阳性 hCG 实验室测试确认。
28. 在研究开始时具有双重活动性 HBV 感染（HBsAg (+) 和/或可检测的 HBV DNA）和 HCV 感染（抗-HCV Ab(+) 和可检测的 HCV RNA）。
29. 已知先前或怀疑对研究药物或其制剂中的任何成分过敏。
30. 当前使用或预期需要已知强 CYP3A4/5 诱导剂的药物，包括在患者接受首次研究治疗前 10 天内给药，例如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布汀、利福喷丁、氯维地平、贯叶连翘.
31. 尿液试纸分析显示蛋白尿 2+ 并确认 24 小时尿液收集中蛋白含量≥2 克的患者。
32. 当前使用或预期需要使用已知强 CYP3A4/5 抑制剂的药物或食物进行治疗，包括在患者接受首次研究治疗前 10 天内给药（例如葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、奈法唑酮、洛匹那韦、醋竹桃霉素、米贝拉地尔和考尼伐坦）。 允许局部使用这些药物（如果适用），例如 2% 酮康唑乳膏。