Undersøgelse af Bavituximab, Axitinib og Avelumab i avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have en histologisk bekræftet diagnose i overensstemmelse med HCC; kendt fibrolamellær HCC eller kombineret HCC-cholangiocarcinom vil blive udelukket.

2. Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom

   1. Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom skal have en sygdom, der anses for ikke at være modtagelig for kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller patienter, der har udviklet sig efter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier.
   2. Målbar sygdom, som defineret som læsioner, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension i henhold til RECIST version 1.1 mindst 1 cm med kontrastforstærket dynamisk billeddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse eller computertomografi).
3. Tilgængelighed af nyere formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævsblok eller -glas (biopsiet tumorlæsion bør ikke være en RECIST-mållæsion): 1) biopsien eller resektionen blev udført inden for 2 år efter OG 2) patienten ikke har modtog enhver mellemliggende systemisk anti-cancerbehandling fra det tidspunkt, hvor vævet blev opnået.
4. Forudgående terapi er tilladt, forudsat at følgende er opfyldt: mindst 4 uger siden tidligere lokoregional terapi, herunder kirurgisk resektion, kemoembolisering, definitiv strålebehandling med henblik på sygdomsbekæmpelse eller ablation. Forudsat at mållæsionen er steget i størrelse med 25 % eller mere, eller at mållæsionen ikke blev behandlet med lokoregional terapi. Patienter, der behandles med palliativ strålebehandling for symptomer, vil være berettigede, så længe mållæsionen ikke er den behandlede læsion, og strålebehandling vil være afsluttet mindst 2 uger før administration af studielægemidlet.
5. Alder ≥ 18 år
6. Child-Pugh Score A
7. ECOG Performance score på 0-1

8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Blodpladeantal ≥ 50.000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Absolut neutrofil ≥ 1.500 celler/mm3
   4. Total bilirubin ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 gange ULN
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
   8. albumin ≥ 2,5 g/dl

9. Alle mænd såvel som kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) 4 uger før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af studiet. terapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

   en. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, ægteskabelig status, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

   • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
   • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin.

11. Forsøgspersoner er berettiget til at tilmelde sig, hvis de har ikke-viral-HCC, eller hvis de har HBV-HCC eller HCV-HCC defineret som følger:

    1. HBV-HCC: Kontrollerede (behandlede) hepatitis B-personer vil blive tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier: Antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 12 uger, og HBV-virusmængden skal være mindre end 100 IE/ml før første dosis af studere lægemiddel. Forsøgspersoner i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner, der er anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs og har en HBV-virusbelastning på under 100 IE/mL, behøver ikke HBV-antiviral profylakse.
    2. HCV-HCC: Aktiv eller løst HCV-infektion som påvist af påviselig HCV-RNA eller antistof. Patienter, der har svigtet HCV-behandling, som det fremgår af påviselig HCV-RNA, vil være berettigede. Forsøgspersoner med kronisk infektion med HCV, som er behandlet (med succes eller behandlingssvigt) eller ubehandlet, er tilladt i undersøgelse. Derudover er forsøgspersoner med vellykket HCV-behandling tilladt, så længe der er ≥4 uger mellem afslutning af HCV-behandling og start af studielægemidlet. Definition af vellykket HCV-behandling: SVR12.
12. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
13. Patienter, der har modtaget vektor-, proteinunderenheds- eller nukleinsyre-COVID-19-vaccinen, er berettiget til at tilmelde sig.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere levertransplantation.
2. Tidligere systemisk behandling rettet mod fremskreden eller metastatisk HCC.
3. Tidligere immunterapi med IL-2 eller anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways.
4. Tidligere behandling med axitinib eller enhver tidligere behandling med andre VEGF-vejhæmmere.

5. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder nogen af ​​følgende:

   1. Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening.
   2. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
   3. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder efter screening.
   4. Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion <40 % som bestemt ved MUGA-scanning eller ECHO (MUGA og ECHO er ikke påkrævet før tilmelding).
6. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv (test ikke påkrævet).
7. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller tromboemboliske hændelser (inklusive både lungeemboli og dyb venetrombus, men ikke inklusive tumortrombe) inden for de sidste 6 måneder.
8. Overfølsomhed over for IV-kontrast; ikke egnet til præmedicinering.
9. Aktive eller svampeinfektioner, der kræver systemisk behandling inden for 7 dage før screening.
10. Kendt historie med eller tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
11. Bevis på dårligt kontrolleret hypertension, som defineres som systolisk blodtryk >159 mmHg eller diastolisk tryk >99 mmHg trods optimal medicinsk behandling.
12. Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet med skjoldbruskkirtelfunktion, der ikke kan opretholdes i normalområdet med medicin.
13. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom med undtagelse af personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, løst astma hos børn eller atopi. Forsøgspersoner med mistanke om autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme kan blive indskrevet, hvis de i øjeblikket er euthyroid eller med resterende hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning. Personer med psoriasis, der kræver systemisk terapi, skal udelukkes fra tilmelding.
14. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).
15. Kendt historie med aktiv bacillus tuberkulose.
16. Individer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelsen. Inhalerede eller topikale steroider og adrenal erstatningsdoser >10 mg/dag prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af autoimmun sygdom.
17. Patient, der har modtaget definitiv strålebehandling udelukkende med henblik på sygdomsbekæmpelse ≤ 4 uger før studiestart. Palliativ strålebehandling til symptomatisk kontrol (såsom til knoglemetastaser) er acceptabel (hvis afsluttet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration, og der ikke er planlagt yderligere strålebehandling for den samme læsion).
18. Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
19. Klinisk tilsyneladende ascites ved fysisk undersøgelse, ascites til stede ved billeddannelsesundersøgelser er tilladt.
20. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad 3).
21. Aktiv gastrointestinal blødning inden for de foregående 2 måneder.
22. Anamnese med enhver tilstand, der kræver trombocythæmmende behandling (aspirin >300 mg/dag, clopidogrel >75 mg/dag).
23. Diagnose af enhver anden malignitet inden for 5 år før screeningsbesøget, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært hudkræft, eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen, eller lavgradig (Gleason 6 eller derunder) prostatacancer på overvågning uden planer for behandlingsintervention (f.eks. operation, stråling eller kastration).
24. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.
25. Historie om leptomeningeal sygdom.
26. Symptomatiske eller klinisk aktive hjernemetastaser.
27. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter prævention og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
28. Har dobbelt aktiv HBV-infektion (HBsAg (+) og/eller påviselig HBV-DNA) og HCV-infektion (anti-HCV Ab(+) og påviselig HCV-RNA) ved start af undersøgelsen.
29. Kendt tidligere eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelse af lægemidler eller enhver komponent i deres formuleringer.
30. Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4/5-inducere, inklusive deres administration inden for 10 dage før patienten får den første undersøgelsesbehandling, f.eks. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon .
31. Patienter med 2+ proteinuri på urinstiksanalyse og bekræftet at have ≥2 gram protein i en 24-timers urinopsamling.
32. Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4/5-hæmmere, inklusive deres administration inden for 10 dage før patienten modtager den første undersøgelsesbehandling, (f.eks. grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter, ketoconazol , miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil og conivaptan). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.