Studie av Bavituximab, Axitinib og Avelumab i avansert hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha en histologisk bekreftet diagnose i samsvar med HCC; kjent fibrolamellær HCC, eller kombinert HCC-kolangiokarsinom vil bli ekskludert.

2. Lokalt avansert eller metastatisk sykdom

   1. Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk sykdom må ha sykdom som anses som ikke mottagelig for kirurgiske og/eller lokoregionale terapier eller pasienter som har utviklet seg etter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier.
   2. Målbar sykdom, som definert som lesjoner som nøyaktig kan måles i minst én dimensjon i henhold til RECIST versjon 1.1 minst 1 cm med kontrastforsterket dynamisk avbildning (magnetisk resonansavbildning eller datatomografi).
3. Tilgjengelighet av nylig formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk eller -lys (biopsiert tumorlesjon skal ikke være en RECIST-mållesjon): 1) biopsien eller reseksjonen ble utført innen 2 år etter OG 2) pasienten har ikke mottatt noen mellomliggende systemisk anti-kreftbehandling fra det tidspunktet vevet ble oppnådd.
4. Tidligere behandling er tillatt forutsatt at følgende er oppfylt: minst 4 uker siden tidligere lokoregional terapi inkludert kirurgisk reseksjon, kjemoembolisering, definitiv strålebehandling med hensikt å kontrollere sykdom eller ablasjon. Forutsatt at mållesjonen har økt i størrelse med 25 % eller mer eller at mållesjonen ikke ble behandlet med lokoregional terapi. Pasienter som behandles med palliativ strålebehandling for symptomer vil være kvalifisert så lenge mållesjonen ikke er den behandlede lesjonen, og strålebehandling vil være fullført minst 2 uker før studiemedikamentadministrering.
5. Alder ≥ 18 år
6. Child-Pugh-poengsum A
7. ECOG Performance-score på 0-1

8. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   1. Blodplateantall ≥ 50 000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Absolutt nøytrofil ≥ 1500 celler/mm3
   4. Total bilirubin ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 ganger ULN
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
   8. albumin ≥ 2,5 g/dl

9. Alle menn, så vel som kvinner i fertil alder, må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) 4 uker før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter fullført terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

   en. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, sivilstatus, har gjennomgått en tubal ligering eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

   • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
   • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin.

11. Emner er kvalifisert til å melde seg på hvis de har ikke-viral-HCC, eller hvis de har HBV-HCC, eller HCV-HCC definert som følger:

    1. HBV-HCC: Kontrollerte (behandlede) hepatitt B-individer vil bli tillatt dersom de oppfyller følgende kriterier: Antiviral behandling for HBV må gis i minst 12 uker og HBV-virusmengden må være mindre enn 100 IE/ml før første dose av studere stoffet. Personer på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen. Personer som er anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs og har en HBV-virusmengde under 100 IE/mL, trenger ikke HBV-antiviral profylakse.
    2. HCV-HCC: Aktiv eller løst HCV-infeksjon som påvist av påvisbart HCV-RNA eller antistoff. Pasienter som har mislyktes med HCV-behandling, som dokumentert av påvisbart HCV-RNA, vil være kvalifisert. Personer med kronisk infeksjon av HCV som er behandlet (vellykket eller behandlingssvikt) eller ubehandlet er tillatt i studien. I tillegg er forsøkspersoner med vellykket HCV-behandling tillatt så lenge det er ≥4 uker mellom fullføring av HCV-behandling og start av studiemedikament. Definisjon av vellykket HCV-behandling: SVR12.
12. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.
13. Pasienter som har mottatt vektor-, protein-underenheten eller nukleinsyre-covid-19-vaksinene er kvalifisert til å registrere seg.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere levertransplantasjon.
2. Tidligere systemisk behandling rettet mot avansert eller metastatisk HCC.
3. Tidligere immunterapi med IL-2, eller anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle co-stimulering eller immunsjekkpunktveier.
4. Tidligere behandling med axitinib eller tidligere behandlinger med andre VEGF-hemmere.

5. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hendelser, inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening).
   2. Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
   3. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder etter screening.
   4. Pasienten har en venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon <40 % som bestemt ved MUGA-skanning eller ECHO (MUGA og ECHO er ikke nødvendig før registrering).
6. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivt (testing ikke nødvendig).
7. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk anfall eller tromboemboliske hendelser (inkludert både lungeemboli og dyp venetrombus, men ikke inkludert tumortrombe) i løpet av de siste 6 månedene.
8. Overfølsomhet for IV-kontrast; ikke egnet for premedisinering.
9. Aktive eller soppinfeksjoner som krever systemisk behandling innen 7 dager før screening.
10. Kjent historie med, eller bevis på, interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.
11. Bevis på dårlig kontrollert hypertensjon som er definert som systolisk blodtrykk >159 mmHg eller diastolisk trykk >99 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling.
12. Eksisterende skjoldbruskkjertelavvik med skjoldbruskkjertelfunksjon som ikke kan opprettholdes i normalområdet med medisiner.
13. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom med unntak av personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, løst barneastma eller atopi. Personer med mistenkt autoimmune skjoldbruskkjertelforstyrrelser kan bli registrert hvis de for øyeblikket er euthyroid eller med gjenværende hypotyreose som kun krever hormonerstatning. Pasienter med psoriasis som trenger systemisk terapi må utelukkes fra registrering.
14. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk pankreatitt, aktive ubehandlede eller ukontrollerte sopp-, bakterie- eller virusinfeksjoner, etc.).
15. Kjent historie med aktiv bacillus tuberkulose.
16. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studien. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg/dag prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av autoimmun sykdom.
17. Pasient som har mottatt definitiv strålebehandling med den eneste hensikten å kontrollere sykdom ≤ 4 uker før studiestart. Palliativ strålebehandling for symptomatisk kontroll (som for benmetastaser) er akseptabel (hvis den fullføres minst 2 uker før studiemedikamentadministrasjonen og ingen ytterligere strålebehandling for samme lesjon er planlagt).
18. Pasienten har hatt større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon).
19. Klinisk tilsynelatende ascites ved fysisk undersøkelse, ascites tilstede på bildeundersøkelser er tillatt.
20. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad 3).
21. Aktiv gastrointestinal blødning i løpet av de siste 2 månedene.
22. Anamnese med enhver tilstand som krever anti-blodplatebehandling (aspirin >300 mg/dag, klopidogrel >75 mg/dag).
23. Diagnostisering av annen malignitet innen 5 år før screeningbesøk, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, eller karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen, eller lavgradig (Gleason 6 eller lavere) prostatakreft på overvåking uten planer for behandlingsintervensjon (f.eks. kirurgi, stråling eller kastrering).
24. Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet.
25. Historie om leptomeningeal sykdom.
26. Symptomatiske eller klinisk aktive hjernemetastaser.
27. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter prevensjon og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.
28. Har dobbel aktiv HBV-infeksjon (HBsAg (+) og/eller påviselig HBV-DNA) og HCV-infeksjon (anti-HCV Ab(+) og påvisbar HCV-RNA) ved studiestart.
29. Kjent tidligere eller mistenkt overfølsomhet for å studere legemidler eller en hvilken som helst komponent i deres formuleringer.
30. Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente sterke CYP3A4/5-induktorer, inkludert administrering innen 10 dager før pasienten fikk den første studiebehandlingen, f.eks. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesurt .
31. Pasienter med 2+ proteinuri på urinprøvestikkanalyse og bekreftet å ha ≥2 gram protein i en 24-timers urinsamling.
32. Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler eller matvarer som er kjente sterke CYP3A4/5-hemmere, inkludert administrering innen 10 dager før pasienten får den første studiebehandlingen, (f.eks. grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterte sitrusfrukter, ketokonazol , mikonazol, itrakonazol, voriconazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil og konivaptan). Aktuell bruk av disse medisinene (hvis aktuelt), for eksempel 2 % ketokonazolkrem, er tillatt.