Estudio de bavituximab, axitinib y avelumab en carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener un diagnóstico confirmado histológicamente compatible con HCC; Se excluirá el CHC fibrolamelar conocido o el CHC-colangiocarcinoma combinado.

2. Enfermedad localmente avanzada o metastásica

   1. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica deben tener una enfermedad que se considere no susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales o pacientes que hayan progresado después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales.
   2. Enfermedad medible, definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión según RECIST versión 1.1 de al menos 1 cm con imágenes dinámicas mejoradas con contraste (imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada).
3. Disponibilidad de bloques o portaobjetos de tejido tumoral fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) recientes (la lesión tumoral de la biopsia no debe ser una lesión objetivo de RECIST): 1) la biopsia o resección se realizó dentro de los 2 años de Y 2) el paciente no ha recibido cualquier tratamiento anticancerígeno sistémico intermedio desde el momento en que se obtuvo el tejido.
4. Se permite la terapia previa siempre que se cumpla lo siguiente: al menos 4 semanas desde la terapia locorregional previa, incluida la resección quirúrgica, la quimioembolización, la radioterapia definitiva con la intención de controlar la enfermedad o la ablación. Siempre que la lesión objetivo haya aumentado de tamaño en un 25 % o más o que la lesión objetivo no haya sido tratada con terapia locorregional. Los pacientes tratados con radioterapia paliativa para los síntomas serán elegibles siempre que la lesión diana no sea la lesión tratada y la radioterapia se complete al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
5. Edad ≥ 18 años
6. Puntuación de Child-Pugh A
7. Puntuación de rendimiento ECOG de 0-1

8. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   1. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Neutrófilo absoluto ≥ 1.500 células/mm3
   4. Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/ml
   5. RIN ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 veces ULN
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
   8. albúmina ≥ 2,5 g/dl

9. Todos los hombres, así como las mujeres en edad fértil, deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización del mismo. terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   a. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, estado civil, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios:

   • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
   • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.

11. Los sujetos son elegibles para inscribirse si tienen HCC no viral, o si tienen HBV-HCC o HCV-HCC definidos de la siguiente manera:

    1. VHB-HCC: Se permitirán sujetos con hepatitis B controlados (tratados) si cumplen con los siguientes criterios: La terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 12 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 100 UI/mL antes de la primera dosis de VHB. fármaco de estudio. Los sujetos en tratamiento activo contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/ml deben continuar con el mismo tratamiento durante todo el tratamiento del estudio. Los sujetos que son anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs y tienen una carga viral de VHB inferior a 100 UI/mL no requieren profilaxis antiviral contra el VHB.
    2. HCV-HCC: Infección por VHC activa o resuelta como lo demuestra el ARN o anticuerpos detectables del VHC. Serán elegibles los pacientes que hayan fracasado en la terapia contra el VHC, como lo demuestra el ARN del VHC detectable. Los sujetos con infección crónica por el VHC que reciben tratamiento (con éxito o fracaso del tratamiento) o no tratados pueden participar en el estudio. Además, se permite a los sujetos con un tratamiento exitoso contra el VHC siempre que transcurran ≥4 semanas entre la finalización del tratamiento contra el VHC y el inicio del fármaco del estudio. Definición de tratamiento exitoso del VHC: SVR12.
12. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
13. Los pacientes que han recibido las vacunas COVID-19 de vector, subunidad de proteína o ácido nucleico son elegibles para inscribirse.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante hepático previo.
2. Tratamiento sistémico previo dirigido a CHC avanzado o metastásico.
3. Inmunoterapia previa con IL-2, o anti-PD-1, anti-PD-L1 o anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las células T vías de coestimulación o punto de control inmunitario.
4. Terapia previa con axitinib o cualquier terapia previa con otros inhibidores de la vía VEGF.

5. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:

   1. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección).
   2. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
   3. Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses previos a la selección.
   4. El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 % según lo determinado por exploración MUGA o ECHO (no se requieren MUGA ni ECHO antes de la inscripción).
6. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo (no se requiere prueba).
7. Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o eventos tromboembólicos (incluidos tanto la embolia pulmonar como el trombo venoso profundo, pero sin incluir el trombo tumoral) en los últimos 6 meses.
8. Hipersensibilidad al contraste intravenoso; no apto para premedicación.
9. Infecciones fúngicas o activas que requieran tratamiento sistémico dentro de los 7 días previos a la selección.
10. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
11. Evidencia de hipertensión mal controlada que se define como presión arterial sistólica > 159 mmHg o presión diastólica > 99 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo.
12. Anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no se puede mantener en el rango normal con medicamentos.
13. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada con excepción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, asma infantil resuelta o atopia. Los sujetos con sospecha de trastornos tiroideos autoinmunes pueden inscribirse si actualmente son eutiroideos o tienen hipotiroidismo residual que solo requiere reemplazo hormonal. Los sujetos con psoriasis que requieran terapia sistémica deben ser excluidos de la inscripción.
14. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).
15. Antecedentes conocidos de bacillus tuberculosis activo.
16. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg/día de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune.
17. Paciente que ha recibido radioterapia definitiva con la única intención de controlar la enfermedad ≤ 4 semanas antes del ingreso al estudio. La radioterapia paliativa para el control de los síntomas (como metástasis óseas) es aceptable (si se completó al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio y no se planea radioterapia adicional para la misma lesión).
18. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
19. Ascitis clínicamente aparente en el examen físico, se permite ascitis presente en estudios de imagen.
20. Reacciones graves conocidas de hipersensibilidad a los anticuerpos monoclonales (Grado 3).
21. Hemorragia digestiva activa en los últimos 2 meses.
22. Historia de cualquier condición que requiera terapia antiplaquetaria (aspirina > 300 mg/día, clopidogrel > 75 mg/día).
23. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama o de cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin planes de intervención de tratamiento (p. ej., cirugía, radiación o castración).
24. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
25. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
26. Metástasis cerebrales sintomáticas o clínicamente activas.
27. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la anticoncepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
28. Tiene una infección dual activa por VHB (HBsAg (+) y/o ADN de VHB detectable) e infección por VHC (Ab anti-VHC (+) y ARN de VHC detectable) al ingresar al estudio.
29. Hipersensibilidad previa conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquier componente de sus formulaciones.
30. Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a que el paciente reciba el primer tratamiento del estudio, por ejemplo, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, hierba de San Juan .
31. Pacientes con proteinuria 2+ en el análisis de tira reactiva de orina y con confirmación de ≥2 gramos de proteína en una recolección de orina de 24 horas.
32. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a que el paciente reciba el primer tratamiento del estudio (p. ej., jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja, ketoconazol , miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil y conivaptán). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.