Studio di Bavituximab, Axitinib e Avelumab nel carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere una diagnosi confermata istologicamente compatibile con HCC; saranno esclusi l'HCC fibrolamellare noto o l'HCC combinato colangiocarcinoma.

2. Malattia localmente avanzata o metastatica

   1. I pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica devono avere una malattia ritenuta non suscettibile di terapie chirurgiche e/o locoregionali o pazienti in progressione dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali.
   2. Malattia misurabile, definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione secondo RECIST versione 1.1 almeno 1 cm con imaging dinamico con mezzo di contrasto (risonanza magnetica o tomografia computerizzata).
3. Disponibilità di vetrini o blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) recenti (la lesione tumorale sottoposta a biopsia non deve essere una lesione target RECIST): 1) la biopsia o la resezione è stata eseguita entro 2 anni da AND 2) il paziente non ha ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico intermedio dal momento in cui è stato ottenuto il tessuto.
4. La terapia precedente è consentita a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni: almeno 4 settimane dalla precedente terapia locoregionale inclusa resezione chirurgica, chemioembolizzazione, radioterapia definitiva con intento di controllo della malattia o ablazione. A condizione che la lesione target sia aumentata di dimensioni del 25% o più o che la lesione target non sia stata trattata con terapia locoregionale. I pazienti trattati con radioterapia palliativa per i sintomi saranno idonei a condizione che la lesione bersaglio non sia la lesione trattata e la radioterapia sarà completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
5. Età ≥ 18 anni
6. Punteggio Child-Pugh A
7. Punteggio delle prestazioni ECOG di 0-1

8. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   1. Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Neutrofilo assoluto ≥ 1.500 cellule/mm3
   4. Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/ml
   5. EUR ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 volte ULN
   7. Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
   8. albumina ≥ 2,5 g/dl

9. Tutti gli uomini, così come le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento di terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

   UN. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, stato civile, aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

   • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
   • Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.

11. I soggetti sono idonei all'arruolamento se hanno un HCC non virale o se hanno HBV-HCC o HCV-HCC definito come segue:

    1. HBV-HCC: i soggetti con epatite B controllati (trattati) saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri: la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 12 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose di farmaco in studio. I soggetti in terapia attiva per l'HBV con carica virale inferiore a 100 UI/ml devono seguire la stessa terapia per tutto il trattamento in studio. I soggetti che sono anti-HBc (+), negativi per HBsAg, negativi per anti-HBs e con una carica virale HBV inferiore a 100 UI/mL non necessitano di profilassi antivirale HBV.
    2. HCV-HCC: infezione da HCV attiva o risolta come evidenziato da HCV RNA o anticorpo rilevabile. Saranno idonei i pazienti che hanno fallito la terapia per l'HCV, come evidenziato dall'RNA dell'HCV rilevabile. I soggetti con infezione cronica da HCV trattati (con successo o fallimento del trattamento) o non trattati sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV riuscito sono ammessi purché trascorrano ≥4 settimane tra il completamento della terapia HCV e l'inizio del farmaco in studio. Definizione di trattamento HCV riuscito: SVR12.
12. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
13. I pazienti che hanno ricevuto il vaccino contro il vettore, la subunità proteica o l'acido nucleico COVID-19 possono iscriversi.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trapianto di fegato.
2. Precedente terapia sistemica diretta all'HCC avanzato o metastatico.
3. Immunoterapia precedente con IL-2, o anti-PD-1, anti-PD-L1 o anticorpo anti-citotossico antigene-4 associato ai linfociti T (CTLA-4), o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alle cellule T percorsi di co-stimolazione o checkpoint immunitario.
4. Terapia precedente con axitinib o qualsiasi terapia precedente con altri inibitori della via del VEGF.

5. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:

   1. Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening).
   2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
   3. Storia di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dallo screening.
   4. Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% come determinato dalla scansione MUGA o ECHO (MUGA ed ECHO non sono richiesti prima dell'arruolamento).
6. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto (test non richiesto).
7. Anamnesi di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o eventi tromboembolici (inclusi sia embolia polmonare che trombo venoso profondo ma escluso trombo tumorale) negli ultimi 6 mesi.
8. Ipersensibilità al contrasto IV; non adatto per la premedicazione.
9. Infezioni attive o fungine che richiedono un trattamento sistemico entro 7 giorni prima dello screening.
10. Storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva.
11. Evidenza di ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica > 159 mmHg o pressione diastolica > 99 mmHg nonostante una gestione medica ottimale.
12. Anomalia tiroidea preesistente con funzione tiroidea che non può essere mantenuta nell'intervallo normale con i farmaci.
13. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta ad eccezione dei soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, asma infantile risolto o atopia. I soggetti con sospette malattie autoimmuni della tiroide possono essere arruolati se sono attualmente eutiroidei o con ipotiroidismo residuo che richiede solo la sostituzione ormonale. I soggetti con psoriasi che richiedono terapia sistemica devono essere esclusi dall'arruolamento.
14. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
15. Storia nota di bacillus tuberculosis attivo.
16. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive >10 mg/die di prednisone equivalenti sono consentiti in assenza di malattia autoimmune.
17. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia definitiva con il solo intento di controllare la malattia ≤ 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. La radioterapia palliativa per il controllo sintomatico (come per le metastasi ossee) è accettabile (se completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e non è prevista alcuna radioterapia aggiuntiva per la stessa lesione).
18. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
19. Ascite clinicamente evidente all'esame obiettivo, è consentita l'ascite presente agli studi di imaging.
20. Gravi reazioni note di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali (Grado 3).
21. Sanguinamento gastrointestinale attivo nei 2 mesi precedenti.
22. Anamnesi di qualsiasi condizione che richieda terapia antipiastrinica (aspirina > 300 mg/die, clopidogrel > 75 mg/die).
23. Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima della visita di screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della mammella o della cervice, o carcinoma prostatico di basso grado (Gleason 6 o inferiore) su sorveglianza senza piani di intervento terapeutico (p. es., chirurgia, radioterapia o castrazione).
24. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
25. Storia della malattia leptomeningea.
26. Metastasi cerebrali sintomatiche o clinicamente attive.
27. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo la contraccezione e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
28. Presenta doppia infezione attiva da HBV (HBsAg (+) e/o HBV DNA rilevabile) e infezione da HCV (anti-HCV Ab (+) e HCV RNA rilevabile) all'ingresso nello studio.
29. Ipersensibilità pregressa o sospetta ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni.
30. Uso attuale o necessità prevista di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4/5, compresa la loro somministrazione entro 10 giorni prima che il paziente riceva il primo trattamento in studio, ad es. fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erba di San Giovanni .
31. Pazienti con proteinuria 2+ all'analisi del dipstick delle urine e con conferma di avere ≥2 grammi di proteine ​​in una raccolta delle urine delle 24 ore.
32. Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci o alimenti che sono noti potenti inibitori del CYP3A4/5, compresa la loro somministrazione entro 10 giorni prima che il paziente riceva il primo trattamento in studio (ad es. succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo/pompelmo, ketoconazolo , miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%.