Studie av Bavituximab, Axitinib och Avelumab vid avancerad hepatocellulär karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha en histologiskt bekräftad diagnos som överensstämmer med HCC; känt fibrolamellärt HCC eller kombinerat HCC-kolangiokarcinom kommer att uteslutas.

2. Lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom

   1. Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom måste ha sjukdom som inte anses mottaglig för kirurgiska och/eller lokoregionala terapier eller patienter som har utvecklats efter kirurgiska och/eller lokoregionala terapier.
   2. Mätbar sjukdom, definierad som lesioner som noggrant kan mätas i minst en dimension enligt RECIST version 1.1 minst 1 cm med kontrastförstärkt dynamisk avbildning (magnetisk resonanstomografi eller datortomografi).
3. Tillgänglighet av nya formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) tumörvävnadsblock eller objektglas (biopsierad tumörskada ska inte vara en RECIST målskada): 1) biopsi eller resektion utfördes inom 2 år efter OCH 2) patienten inte har gjort det. fått någon mellanliggande systemisk anti-cancerbehandling från det att vävnaden erhölls.
4. Tidigare behandling är tillåten under förutsättning att följande uppfylls: minst 4 veckor sedan tidigare lokoregional behandling inklusive kirurgisk resektion, kemoembolisering, definitiv strålbehandling med avsikt att kontrollera sjukdomen eller ablation. Förutsatt att målskadan har ökat i storlek med 25 % eller mer eller att målskadan inte behandlades med lokoregional terapi. Patienter som behandlas med palliativ strålbehandling för symtom kommer att vara berättigade så länge som målskadan inte är den behandlade lesionen och strålbehandlingen kommer att avslutas minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
5. Ålder ≥ 18 år
6. Child-Pugh-poäng A
7. ECOG Performance resultat på 0-1

8. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Trombocytantal ≥ 50 000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Absolut neutrofil ≥ 1 500 celler/mm3
   4. Totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 gånger ULN
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min
   8. albumin ≥ 2,5 g/dl

9. Alla män, såväl som kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad studie. terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

   a. En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, civilstånd, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

   • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
   • Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet.

11. Försökspersoner är berättigade att anmäla sig om de har icke-viralt HCC, eller om de har HBV-HCC eller HCV-HCC definierat enligt följande:

    1. HBV-HCC: Kontrollerade (behandlade) patienter med hepatit B kommer att tillåtas om de uppfyller följande kriterier: Antiviral terapi för HBV måste ges i minst 12 veckor och HBV-virusmängden måste vara mindre än 100 IE/ml före den första dosen av studera läkemedel. Försökspersoner på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör fortsätta på samma terapi under hela studiebehandlingen. Försökspersoner som är anti-HBc (+), negativa för HBsAg, negativa för anti-HBs och har en HBV-virusmängd under 100 IE/ml behöver inte HBV-antiviral profylax.
    2. HCV-HCC: Aktiv eller upplöst HCV-infektion som bevisas av detekterbar HCV-RNA eller antikropp. Patienter som har misslyckats med HCV-behandling, vilket framgår av detekterbart HCV-RNA, kommer att vara berättigade. Försökspersoner med kronisk infektion av HCV som behandlas (framgångsrikt eller misslyckad behandling) eller obehandlade får delta i studien. Dessutom är försökspersoner med framgångsrik HCV-behandling tillåtna så länge det går ≥4 veckor mellan avslutad HCV-behandling och start av studieläkemedlet. Definition av framgångsrik HCV-behandling: SVR12.
12. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
13. Patienter som har fått vektor-, proteinunderenheten eller nukleinsyra-covid-19-vaccinerna är berättigade att registrera sig.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare levertransplantation.
2. Tidigare systemisk behandling riktad mot avancerad eller metastaserande HCC.
3. Tidigare immunterapi med IL-2, eller anti-PD-1, anti-PD-L1, eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T-cell co-stimulering eller immunkontrollpunkter.
4. Tidigare behandling med axitinib eller någon tidigare behandling med andra VEGF-hämmare.

5. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade händelser inklusive något av följande:

   1. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stenting) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening).
   2. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
   3. Anamnes på cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader efter screening.
   4. Patienten har en vänsterkammars ejektionsfraktion <40 %, bestämt med MUGA-skanning eller ECHO (MUGA och ECHO krävs inte före inskrivning).
6. Känt humant immunbristvirus (HIV) positivt (testning krävs ej).
7. Anamnes på cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller tromboemboliska händelser (inklusive både lungemboli och djup ventrombus men inte inklusive tumörtrombus) under de senaste 6 månaderna.
8. Överkänslighet mot IV-kontrast; inte lämplig för premedicinering.
9. Aktiva eller svampinfektioner som kräver systemisk behandling inom 7 dagar före screening.
10. Känd historia av, eller några tecken på, interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit.
11. Bevis på dåligt kontrollerad hypertoni som definieras som systoliskt blodtryck >159 mmHg eller diastoliskt tryck >99 mmHg trots optimal medicinsk behandling.
12. Redan existerande sköldkörtelavvikelse med sköldkörtelfunktion som inte kan upprätthållas inom normalområdet med medicinering.
13. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom med undantag för patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, löst astma hos barn eller atopi. Försökspersoner med misstänkt autoimmuna sköldkörtelsjukdomar kan registreras om de för närvarande är eutyroid eller med kvarvarande hypotyreos som endast kräver hormonersättning. Patienter med psoriasis som kräver systemisk terapi måste uteslutas från inskrivning.
14. Patienten har något annat samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).
15. Känd historia av aktiv bacillus tuberkulos.
16. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studien. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser >10 mg/dag prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av autoimmun sjukdom.
17. Patient som har fått definitiv strålbehandling med enbart sjukdomskontroll ≤ 4 veckor före studiestart. Palliativ strålbehandling för symtomatisk kontroll (såsom benmetastaser) är acceptabel (om den avslutas minst 2 veckor före studieläkemedlets administrering och ingen ytterligare strålbehandling för samma lesion är planerad).
18. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation).
19. Kliniskt uppenbar ascites vid fysisk undersökning, ascites som förekommer vid avbildningsstudier är tillåten.
20. Kända svåra överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (Grad 3).
21. Aktiv gastrointestinal blödning under de senaste 2 månaderna.
22. Historik med något tillstånd som kräver trombocytdämpande behandling (aspirin >300 mg/dag, klopidogrel >75 mg/dag).
23. Diagnos av någon annan malignitet inom 5 år före screeningbesöket, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, eller cancer in situ i bröstet eller i livmoderhalsen, eller låggradig (Gleason 6 eller lägre) prostatacancer på övervakning utan planer på behandlingsintervention (t.ex. operation, strålning eller kastrering).
24. Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade.
25. Historik av leptomeningeal sjukdom.
26. Symtomatiska eller kliniskt aktiva hjärnmetastaser.
27. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter preventivmedel och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.
28. Har dubbel aktiv HBV-infektion (HBsAg (+) och/eller detekterbart HBV-DNA) och HCV-infektion (anti-HCV Ab(+) och detekterbart HCV-RNA) vid studiestart.
29. Känd tidigare eller misstänkt överkänslighet mot studier av läkemedel eller någon komponent i deras formuleringar.
30. Aktuell användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända starka CYP3A4/5-inducerare, inklusive deras administrering inom 10 dagar innan patienten får den första studiebehandlingen, t.ex. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesört .
31. Patienter med 2+ proteinuri på urinsticksanalys och bekräftade ha ≥2 gram protein i en 24-timmars urinsamling.
32. Nuvarande användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel eller livsmedel som är kända starka CYP3A4/5-hämmare, inklusive administrering av dem inom 10 dagar innan patienten får den första studiebehandlingen, (t.ex. grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterade citrusfrukter, ketokonazol mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil och konivaptan). Lokal användning av dessa mediciner (om tillämpligt), såsom 2 % ketokonazolkräm, är tillåten.