Badanie bavituksymabu, aksytynibu i awelumabu w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie zgodne z HCC; rozpoznany włóknisto-płytkowy HCC lub rak połączony HCC-cholangiocarcinoma zostaną wykluczone.

2. Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami

   1. Pacjenci z chorobą miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami muszą mieć chorobę uznaną za niekwalifikującą się do leczenia chirurgicznego i/lub miejscowego lub pacjenci, u których wystąpiła progresja po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowym.
   2. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze zgodnie z RECIST wersja 1.1 co najmniej 1 cm za pomocą dynamicznego obrazowania ze wzmocnieniem kontrastowym (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego lub tomografia komputerowa).
3. Dostępność ostatnio utrwalonego w formalinie, zatopionego w parafinie (FFPE) bloczka lub preparatów tkanki nowotworowej (zmiana guza po biopsji nie powinna być zmianą docelową RECIST): 1) biopsja lub resekcja zostały wykonane w ciągu 2 lat ORAZ 2) pacjent nie od momentu pobrania tkanki otrzymało jakiekolwiek interweniujące ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe.
4. Wcześniejsza terapia jest dozwolona, ​​jeśli spełnione są następujące warunki: co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej terapii lokoregionalnej, w tym resekcji chirurgicznej, chemoembolizacji, definitywnej radioterapii z zamiarem kontroli choroby lub ablacji. Pod warunkiem, że docelowa zmiana powiększyła się o 25% lub więcej lub docelowa zmiana nie była leczona terapią lokoregionalną. Pacjenci leczeni paliatywną radioterapią z powodu objawów będą się kwalifikować, o ile zmiana docelowa nie jest zmianą leczoną, a radioterapia zostanie zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
5. Wiek ≥ 18 lat
6. Wynik Child-Pugh A
7. Wynik wydajności ECOG 0-1

8. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm3
   4. Bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. AspAT, ALT ≤5 razy GGN
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
   8. albumina ≥ 2,5 g/dl

9. Wszyscy mężczyźni, a także kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; terapia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   A. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, stanu cywilnego, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

   • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
   • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.

11. Pacjenci kwalifikują się do rejestracji, jeśli mają niewirusowe HCC lub jeśli mają HBV-HCC lub HCV-HCC zdefiniowane w następujący sposób:

    1. HBV-HCC: Kontrolowane (leczone) osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczone, jeśli spełniają następujące kryteria: leczenie przeciwwirusowe HBV musi być prowadzone przez co najmniej 12 tygodni, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 j.m./ml przed podaniem pierwszej dawki badany lek. Pacjenci poddawani aktywnej terapii HBV z wiremią poniżej 100 IU/ml powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres leczenia w ramach badania. Osoby z anty-HBc (+), z ujemnym wynikiem na obecność HBsAg, z ujemnym wynikiem na obecność anty-HBs i miano wirusa HBV poniżej 100 IU/ml nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV.
    2. HCV-HCC: Aktywna lub ustalona infekcja HCV potwierdzona wykrywalnym RNA HCV lub przeciwciałem. Kwalifikują się pacjenci, u których terapia HCV zakończyła się niepowodzeniem, czego dowodem jest wykrywalny RNA HCV. Do badania dopuszczane są osoby z przewlekłym zakażeniem HCV, które są leczone (z powodzeniem lub niepowodzeniem leczenia) lub nieleczone. Ponadto dopuszcza się pacjentów ze skutecznym leczeniem HCV, o ile między zakończeniem leczenia HCV a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku minęły ≥4 tygodnie. Skuteczna definicja leczenia HCV: SVR12.
12. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
13. Do rejestracji kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali szczepionki zawierające wektor, podjednostkę białkową lub kwas nukleinowy COVID-19.

Kryteria wyłączenia:

1. Przebyty przeszczep wątroby.
2. Wcześniejsza terapia systemowa ukierunkowana na zaawansowanego lub przerzutowego HCC.
3. Wcześniejsza immunoterapia z użyciem IL-2 lub przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub przeciwciała przeciw cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na limfocyty T szlaki kostymulacji lub immunologiczne punkty kontrolne.
4. Wcześniejsza terapia aksytynibem lub jakakolwiek wcześniejsza terapia innymi inhibitorami szlaku VEGF.

5. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawne zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym).
   2. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association).
   3. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, przemijającego ataku niedokrwiennego, zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
   4. Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory <40%, co określono za pomocą skanu MUGA lub ECHO (MUGA i ECHO nie są wymagane przed włączeniem).
6. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni (test nie jest wymagany).
7. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, przemijającego ataku niedokrwiennego lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (w tym zarówno zatorowości płucnej, jak i zakrzepicy żył głębokich, ale z wyłączeniem zakrzepicy guza) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
8. Nadwrażliwość na kontrast dożylny; nie nadaje się do premedykacji.
9. Zakażenia czynne lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 7 dni przed skriningiem.
10. Znana historia lub jakiekolwiek objawy śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego niezakaźnego zapalenia płuc.
11. Dowody źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego, które definiuje się jako skurczowe ciśnienie krwi >159 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >99 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego.
12. Istniejąca wcześniej nieprawidłowość tarczycy z czynnością tarczycy, której nie można utrzymać w prawidłowym zakresie za pomocą leków.
13. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, z wyjątkiem osób z bielactwem, cukrzycą typu I, astmą dziecięcą lub atopią. Pacjenci z podejrzeniem autoimmunologicznych chorób tarczycy mogą zostać włączeni do badania, jeśli są obecnie w stanie eutyreozy lub z resztkową niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej. Osoby z łuszczycą wymagające terapii ogólnoustrojowej muszą być wyłączone z rekrutacji.
14. U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).
15. Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis.
16. Osoby ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg/dzień równoważne prednizonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badania. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej prednizonowi >10 mg/dobę są dozwolone w przypadku braku choroby autoimmunologicznej.
17. Pacjent, który otrzymał ostateczną radioterapię wyłącznie w celu opanowania choroby ≤ 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Dopuszczalna jest radioterapia paliatywna w celu opanowania objawów (takich jak przerzuty do kości) (jeśli została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku i nie jest planowana dodatkowa radioterapia tej samej zmiany).
18. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).
19. Klinicznie widoczne wodobrzusze w badaniu przedmiotowym, wodobrzusze obecne w badaniach obrazowych są dopuszczalne.
20. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień 3).
21. Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 2 miesięcy.
22. Historia jakiegokolwiek stanu wymagającego leczenia przeciwpłytkowego (aspiryna >300 mg/dobę, klopidogrel >75 mg/dobę).
23. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi lub szyjki macicy lub raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub poniżej) na nadzór bez planów interwencji leczniczej (np. operacji, radioterapii lub kastracji).
24. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
25. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
26. Objawowe lub klinicznie czynne przerzuty do mózgu.
27. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zastosowaniu antykoncepcji i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.
28. Ma podwójne aktywne zakażenie HBV (HBsAg (+) i/lub wykrywalny HBV DNA) oraz zakażenie HCV (anty-HCV Ab(+) i wykrywalny RNA HCV) w momencie włączenia do badania.
29. Znana wcześniejsza lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki lub jakikolwiek składnik ich preparatów.
30. Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4/5, w tym ich podanie w ciągu 10 dni przed otrzymaniem przez pacjenta pierwszego badanego leku, np. fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, klewidypina, ziele dziurawca .
31. Pacjenci z białkomoczem 2+ w badaniu paskowym moczu i potwierdzonym ≥2 gramami białka w 24-godzinnej zbiórce moczu.
32. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia lekami lub pokarmami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4/5, w tym ich podawanie w ciągu 10 dni przed otrzymaniem przez pacjenta pierwszego badanego leku (np. mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir, nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradyl i koniwaptan). Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem.