Studie bavituximabu, axitinibu a avelumabu u pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí mít histologicky potvrzenou diagnózu odpovídající HCC; známý fibrolamelární HCC nebo kombinovaný HCC-cholangiokarcinom budou vyloučeny.

2. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění

   1. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním musí mít onemocnění, které nelze podstoupit chirurgickou a/nebo lokoregionální terapií, nebo pacienty, u kterých došlo k progresi po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích.
   2. Měřitelné onemocnění, jak je definováno jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru podle RECIST verze 1.1 alespoň 1 cm pomocí dynamického zobrazování se zvýšeným kontrastem (zobrazování magnetickou rezonancí nebo počítačová tomografie).
3. Dostupnost nedávného formalínu fixovaného, ​​do parafínu zalitého (FFPE) bloku nádorové tkáně nebo sklíčka (bioptovaná nádorová léze by neměla být cílovou lézí RECIST): 1) biopsie nebo resekce byla provedena do 2 let od A 2) pacient ne dostávali jakoukoli intervenující systémovou protirakovinnou léčbu od okamžiku získání tkáně.
4. Předchozí terapie je povolena za předpokladu splnění následujících podmínek: alespoň 4 týdny od předchozí lokoregionální terapie včetně chirurgické resekce, chemoembolizace, definitivní radioterapie se záměrem kontroly onemocnění nebo ablace. Za předpokladu, že se cílová léze zvětšila o 25 % nebo více, nebo cílová léze nebyla léčena lokoregionální terapií. Pacienti léčení paliativní radioterapií pro symptomy budou způsobilí, pokud cílová léze není léčenou lézí a radioterapie bude dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
5. Věk ≥ 18 let
6. Child-Pugh skóre A
7. ECOG Výkonnostní skóre 0-1

8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Absolutní neutrofil ≥ 1 500 buněk/mm3
   4. Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5krát ULN
   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
   8. albumin ≥ 2,5 g/dl

9. Všichni muži, stejně jako ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 90 dnů po jejím ukončení. terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   A. Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, rodinný stav, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

   • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
   • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku.

11. Subjekty se mohou zapsat, pokud mají nevirovou HCC nebo pokud mají HBV-HCC nebo HCV-HCC definované takto:

    1. HBV-HCC: Subjekty s kontrolovanou (léčenou) hepatitidou B budou povoleny, pokud splňují následující kritéria: Antivirová léčba HBV musí být podávána po dobu alespoň 12 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 100 IU/ml před první dávkou studijní lék. Subjekty s aktivní terapií HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní léčby. Jedinci, kteří jsou anti-HBc (+), negativní na HBsAg, negativní na anti-HBs a mají virovou nálož HBV pod 100 IU/ml, nevyžadují antivirovou profylaxi HBV.
    2. HCV-HCC: Aktivní nebo vyřešená infekce HCV, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA nebo protilátkou. Pacienti, u kterých selhala léčba HCV, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA, budou způsobilí. Subjekty s chronickou infekcí HCV, které jsou léčeny (úspěšně nebo léčba selhala) nebo neléčené, jsou povoleny ke studii. Kromě toho jsou subjekty s úspěšnou léčbou HCV povoleny, pokud mezi dokončením léčby HCV a zahájením léčby studovaným lékem uplynou ≥4 týdny. Definice úspěšné léčby HCV: SVR12.
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
13. Pacienti, kteří dostali vakcínu s vektorem, proteinovou podjednotkou nebo nukleovou kyselinou COVID-19, se mohou zapsat.

Kritéria vyloučení:

1. Před transplantací jater.
2. Předchozí systémová léčba zaměřená na pokročilé nebo metastatické HCC.
3. Předchozí imunoterapie protilátkou IL-2 nebo anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anticytotoxickým antigenem-4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na T-buňku kostimulační nebo imunitní kontrolní body.
4. Předchozí léčba axitinibem nebo jakákoli předchozí léčba jinými inhibitory dráhy VEGF.

5. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některého z následujících:

   1. Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem).
   2. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
   3. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze do 6 měsíců od screeningu.
   4. Pacient má ejekční frakci levé komory < 40 %, jak bylo zjištěno skenem MUGA nebo ECHO (MUGA a ECHO nejsou před zařazením vyžadovány).
6. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) (testování není vyžadováno).
7. Anamnéza cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky nebo tromboembolických příhod (včetně plicní embolie a hlubokého žilního trombu, ale nezahrnuje tumorový trombus) během posledních 6 měsíců.
8. Hypersenzitivita na IV kontrast; není vhodný pro premedikaci.
9. Aktivní nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu během 7 dnů před screeningem.
10. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
11. Důkazy o nedostatečně kontrolované hypertenzi, která je definována jako systolický krevní tlak >159 mmHg nebo diastolický tlak >99 mmHg navzdory optimálnímu lékařskému řízení.
12. Preexistující abnormalita štítné žlázy s funkcí štítné žlázy, kterou nelze pomocí léků udržet v normálním rozmezí.
13. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění s výjimkou subjektů s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, vyřešeným dětským astmatem nebo atopií. Subjekty s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy mohou být zařazeny, pokud jsou v současné době euthyroidní nebo s reziduální hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci. Jedinci s psoriázou vyžadující systémovou léčbu musí být ze zařazení vyloučeni.
14. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta ve studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).
15. Známá anamnéza aktivní bacilové tuberkulózy.
16. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti autoimunitního onemocnění.
17. Pacient, který podstoupil definitivní radioterapii s jediným záměrem kontroly onemocnění ≤ 4 týdny před vstupem do studie. Paliativní radioterapie pro symptomatickou kontrolu (jako jsou kostní metastázy) je přijatelná (pokud je dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léčiva a není plánována žádná další radioterapie pro stejnou lézi).
18. Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
19. Klinicky zjevný ascites při fyzikálním vyšetření, ascites přítomný při zobrazovacích studiích je povolen.
20. Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň 3).
21. Aktivní gastrointestinální krvácení během předchozích 2 měsíců.
22. Jakýkoli stav vyžadující protidestičkovou léčbu v anamnéze (aspirin > 300 mg/den, klopidogrel > 75 mg/den).
23. Diagnóza jakékoli jiné malignity během 5 let před screeningovou návštěvou, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ prsu nebo děložního čípku nebo karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) na sledování bez plánů na léčebný zásah (např. chirurgie, ozařování nebo kastrace).
24. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
25. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
26. Symptomatické nebo klinicky aktivní mozkové metastázy.
27. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po antikoncepci a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.
28. Při vstupu do studie má duálně aktivní infekci HBV (HBsAg (+) a/nebo detekovatelnou HBV DNA) a infekci HCV (anti-HCV Ab(+) a detekovatelnou HCV RNA).
29. Známá předchozí nebo suspektní přecitlivělost na studované léky nebo jakoukoli složku v jejich formulacích.
30. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4/5, včetně jejich podávání během 10 dnů před tím, než pacient obdrží první studijní léčbu, např. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, klevidipin, třezalka tečkovaná .
31. Pacienti s proteinurií 2+ při analýze močovými proužky a potvrzeným, že mají ≥ 2 gramy bílkovin ve sběru moči za 24 hodin.
32. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léčby léky nebo potravinami, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4/5, včetně jejich podávání během 10 dnů před tím, než pacient dostane první studijní léčbu, (např. grapefruitový džus nebo grapefruit/citrusové plody příbuzné grapefruitu, ketokonazol mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil a conivaptan). Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.