Étude du bavituximab, de l'axitinib et de l'avelumab dans le carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé compatible avec le CHC ; CHC fibrolamellaire connu, ou combiné CHC-cholangiocarcinome seront exclus.

2. Maladie localement avancée ou métastatique

   1. Les patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique doivent avoir une maladie jugée non justiciable de traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux ou des patients qui ont progressé à la suite de traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux.
   2. Maladie mesurable, définie comme des lésions pouvant être mesurées avec précision dans au moins une dimension selon RECIST version 1.1 d'au moins 1 cm avec imagerie dynamique à contraste amélioré (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie).
3. Disponibilité d'un bloc ou de lames de tissu tumoral récent, fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (la lésion tumorale biopsiée ne doit pas être une lésion cible RECIST) : 1) la biopsie ou la résection a été réalisée dans les 2 ans ET 2) le patient n'a pas reçu tout traitement anticancéreux systémique intermédiaire à partir du moment où le tissu a été obtenu.
4. Un traitement antérieur est autorisé à condition que les conditions suivantes soient remplies : au moins 4 semaines depuis le traitement locorégional antérieur, y compris la résection chirurgicale, la chimioembolisation, la radiothérapie définitive avec l'intention de contrôler la maladie ou l'ablation. À condition que la lésion cible ait augmenté de taille de 25 % ou plus ou que la lésion cible n'ait pas été traitée par thérapie locorégionale. Les patients traités par radiothérapie palliative pour les symptômes seront éligibles tant que la lésion cible n'est pas la lésion traitée et la radiothérapie sera terminée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
5. Âge ≥ 18 ans
6. Note de Child-Pugh A
7. Score de performance ECOG de 0-1

8. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   1. Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3
   2. Hb ≥ 8,5 g/dl
   3. Neutrophiles absolus ≥ 1 500 cellules/mm3
   4. Bilirubine totale ≤ 2,0 mg/ml
   5. RIN ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤ 5 fois LSN
   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
   8. albumine ≥ 2,5 g/dl

9. Tous les hommes, ainsi que les femmes en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin de thérapie. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

   un. Une femme en âge de procréer est toute femme (indépendamment de son orientation sexuelle, de son état civil, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

   • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
   • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.

11. Les sujets sont éligibles pour s'inscrire s'ils ont un CHC non viral, ou s'ils ont un VHB-HCC, ou un VHC-HCC défini comme suit :

    1. VHB-HCC : les sujets contrôlés (traités) atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants : un traitement antiviral contre le VHB doit être administré pendant au moins 12 semaines et la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL avant la première dose de médicament à l'étude. Les sujets sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/ml doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement de l'étude. Les sujets qui sont anti-HBc (+), négatifs pour l'HBsAg, négatifs pour l'anti-HBs et qui ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL ne nécessitent pas de prophylaxie antivirale VHB.
    2. HCV-HCC : Infection par le VHC active ou résolue, mise en évidence par un ARN ou un anticorps du VHC détectable. Les patients dont le traitement contre le VHC a échoué, comme en témoigne l'ARN du VHC détectable, seront éligibles. Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHC qui sont traités (avec succès ou échec du traitement) ou non traités sont autorisés à participer à l'étude. De plus, les sujets dont le traitement contre le VHC a réussi sont autorisés tant qu'il y a ≥ 4 semaines entre la fin du traitement contre le VHC et le début du médicament à l'étude. Définition d'un traitement VHC réussi : RVS12.
12. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
13. Les patients qui ont reçu le vecteur, la sous-unité protéique ou les vaccins à acide nucléique COVID-19 sont éligibles pour s'inscrire.

Critère d'exclusion:

1. Transplantation hépatique antérieure.
2. Traitement systémique antérieur dirigé contre le CHC avancé ou métastatique.
3. Immunothérapie antérieure avec IL-2, ou anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les lymphocytes T co-stimulation ou voies de contrôle immunitaire.
4. Traitement antérieur avec axitinib ou tout traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs de la voie du VEGF.

5. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou événements récents, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le dépistage).
   2. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
   3. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le dépistage.
   4. Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche <40 %, déterminée par MUGA scan ou ECHO (MUGA et ECHO ne sont pas requis avant l'inscription).
6. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu (test non requis).
7. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'événements thromboemboliques (incluant à la fois l'embolie pulmonaire et le thrombus veineux profond mais n'incluant pas le thrombus tumoral) au cours des 6 derniers mois.
8. Hypersensibilité au produit de contraste IV ; ne convient pas à la prémédication.
9. Infections actives ou fongiques nécessitant un traitement systémique dans les 7 jours précédant le dépistage.
10. Antécédents connus ou signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
11. Preuve d'hypertension mal contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 159 mmHg ou une pression diastolique > 99 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale.
12. Anomalie thyroïdienne préexistante avec fonction thyroïdienne qui ne peut être maintenue dans la plage normale avec des médicaments.
13. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, à l'exception des sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'asthme infantile résolu ou d'atopie. Les sujets suspectés de troubles thyroïdiens auto-immuns peuvent être inscrits s'ils sont actuellement euthyroïdiens ou avec une hypothyroïdie résiduelle nécessitant uniquement un remplacement hormonal. Les sujets atteints de psoriasis nécessitant un traitement systémique doivent être exclus de l'inscription.
14. Le patient a toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).
15. Antécédents connus de bacille tuberculeux actif.
16. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales > 10 mg/jour d'équivalents de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune.
17. Patient ayant reçu une radiothérapie définitive dans le seul but de contrôler la maladie ≤ 4 semaines avant l'entrée à l'étude. La radiothérapie palliative pour le contrôle symptomatique (comme les métastases osseuses) est acceptable (si elle est effectuée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude et qu'aucune radiothérapie supplémentaire pour la même lésion n'est prévue).
18. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
19. Ascite cliniquement apparente à l'examen physique, l'ascite présente sur les études d'imagerie est autorisée.
20. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade 3).
21. Hémorragies gastro-intestinales actives au cours des 2 derniers mois.
22. Antécédents de toute affection nécessitant un traitement antiplaquettaire (aspirine > 300 mg/jour, clopidogrel > 75 mg/jour).
23. Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la visite de dépistage, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, ou d'un cancer de la prostate de bas grade (Gleason 6 ou moins) sur surveillance sans plan d'intervention thérapeutique (p. ex. chirurgie, radiothérapie ou castration).
24. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.
25. Antécédents de maladie leptoméningée.
26. Métastases cérébrales symptomatiques ou cliniquement actives.
27. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la contraception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
28. A une double infection active par le VHB (AgHBs (+) et / ou ADN du VHB détectable) et une infection par le VHC (Ac anti-VHC (+) et ARN du VHC détectable) à l'entrée dans l'étude.
29. Hypersensibilité antérieure connue ou suspectée aux médicaments à l'étude ou à tout composant de leurs formulations.
30. Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours avant que le patient ne reçoive le premier traitement à l'étude, par exemple, le phénobarbital, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine, la rifapentine, la clévidipine, le millepertuis .
31. Patients présentant une protéinurie 2+ lors de l'analyse de la bandelette urinaire et confirmé avoir ≥ 2 grammes de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures.
32. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments ou des aliments qui sont connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours précédant le patient recevant le premier traitement à l'étude (par exemple, jus de pamplemousse ou agrumes liés au pamplemousse/pamplemousse, kétoconazole , miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir néfazodone, lopinavir, troléandomycine, mibéfradil et conivaptan). L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, est autorisée.