Studie van Bavituximab, Axitinib en Avelumab bij gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hebben die overeenkomt met HCC; bekend fibrolamellair HCC of gecombineerd HCC-cholangiocarcinoom wordt uitgesloten.

2. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte

   1. Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte moeten een ziekte hebben die geacht wordt niet vatbaar te zijn voor chirurgische en/of locoregionale therapieën of patiënten bij wie progressie is opgetreden na chirurgische en/of locoregionale therapieën.
   2. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie volgens RECIST versie 1.1 ten minste 1 cm met contrastversterkte dynamische beeldvorming (magnetic resonance imaging of computertomografie).
3. Beschikbaarheid van recent in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of objectglaasjes (gebiopteerde tumorlaesie mag geen RECIST-doellaesie zijn): 1) de biopsie of resectie werd uitgevoerd binnen 2 jaar na EN 2) de patiënt heeft geen eventuele tussenliggende systemische antikankerbehandelingen hebben ondergaan vanaf het moment dat het weefsel werd verkregen.
4. Eerdere therapie is toegestaan, mits aan het volgende wordt voldaan: ten minste 4 weken na eerdere locoregionale therapie, waaronder chirurgische resectie, chemo-embolisatie, definitieve radiotherapie met de bedoeling de ziekte onder controle te krijgen of ablatie. Op voorwaarde dat de doellaesie met 25% of meer in omvang is toegenomen of dat de doellaesie niet is behandeld met locoregionale therapie. Patiënten die worden behandeld met palliatieve radiotherapie voor symptomen komen in aanmerking zolang de doellaesie niet de behandelde laesie is en de radiotherapie ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid is.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar
6. Child-Pugh-score A
7. ECOG Prestatiescore van 0-1

8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Absolute neutrofielen ≥ 1.500 cellen/mm3
   4. Totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. ASAT, ALAT ≤5 keer ULN
   7. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
   8. albumine ≥ 2,5 g/dl

9. Alle mannen, evenals vrouwen in de vruchtbare leeftijd, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 90 dagen na voltooiing van de studie. behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

   A. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, burgerlijke staat, afbinden van de eileiders of vrijwillig celibatair blijven) die aan de volgende criteria voldoet:

   • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
   • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.

11. Proefpersonen komen in aanmerking om zich in te schrijven als ze niet-virale HCC hebben, of als ze HBV-HCC of HCV-HCC als volgt gedefinieerd hebben:

    1. HBV-HCC: Gecontroleerde (behandelde) patiënten met hepatitis B worden toegelaten als ze aan de volgende criteria voldoen: antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 12 weken worden gegeven en de HBV-virale belasting moet lager zijn dan 100 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van studie medicijn. Proefpersonen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale last van minder dan 100 IE/ml, moeten gedurende de gehele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken. Proefpersonen die anti-HBc (+), negatief voor HBsAg, negatief voor anti-HBs zijn en een HBV-virale belasting van minder dan 100 IE/ml hebben, hebben geen HBV-antivirale profylaxe nodig.
    2. HCV-HCC: actieve of verdwenen HCV-infectie zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam. Patiënten bij wie de HCV-therapie heeft gefaald, zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA, komen in aanmerking. Proefpersonen met een chronische infectie door HCV die zijn behandeld (met succes of met falen van de behandeling) of onbehandeld, mogen deelnemen aan het onderzoek. Bovendien zijn proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling toegestaan ​​zolang er ≥4 weken zijn tussen het voltooien van de HCV-therapie en het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Succesvolle HCV-behandelingsdefinitie: SVR12.
12. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
13. Patiënten die de vector-, eiwitsubeenheid- of nucleïnezuur-COVID-19-vaccins hebben gekregen, komen in aanmerking om zich in te schrijven.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere levertransplantatie.
2. Eerdere systemische therapie gericht op gevorderde of gemetastaseerde HCC.
3. Voorafgaande immunotherapie met IL-2, of anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cellen co-stimulatie of immuuncontrolepuntroutes.
4. Eerdere therapie met axitinib of eerdere therapieën met andere VEGF-pathway-remmers.

5. Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:

   1. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening).
   2. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
   3. Geschiedenis van cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden na screening.
   4. Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie <40% zoals bepaald door MUGA-scan of ECHO (MUGA en ECHO zijn niet vereist voorafgaand aan inschrijving).
6. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief (testen niet vereist).
7. Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of trombo-embolische voorvallen (inclusief zowel longembolie als diepe veneuze trombus maar exclusief tumortrombus) in de afgelopen 6 maanden.
8. Overgevoeligheid voor IV-contrast; niet geschikt voor premedicatie.
9. Actieve of schimmelinfecties die een systemische behandeling vereisen binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening.
10. Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van, interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis.
11. Bewijs van slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk > 159 mmHg of diastolische druk > 99 mmHg ondanks optimale medische behandeling.
12. Reeds bestaande schildklierafwijking met schildklierfunctie die met medicatie niet binnen het normale bereik kan worden gehouden.
13. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, met uitzondering van proefpersonen met vitiligo, type I diabetes mellitus, verdwenen astma bij kinderen of atopie. Proefpersonen met vermoedelijke auto-immuun schildklieraandoeningen kunnen worden ingeschreven als ze momenteel euthyroïde zijn of met resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist. Proefpersonen met psoriasis die systemische therapie nodig hebben, moeten worden uitgesloten van inschrijving.
14. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan het onderzoek of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen (bijv. chronische pancreatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).
15. Bekende geschiedenis van actieve bacillus tuberculose.
16. Proefpersonen met een aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoek. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses >10 mg/dag prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van auto-immuunziekte.
17. Patiënt die ≤ 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie definitieve radiotherapie heeft ondergaan met als enig doel de ziekte onder controle te krijgen. Palliatieve radiotherapie voor symptomatische controle (zoals botmetastasen) is acceptabel (mits voltooid ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en er geen aanvullende radiotherapie voor dezelfde laesie is gepland).
18. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
19. Klinisch zichtbare ascites bij lichamelijk onderzoek, ascites aanwezig bij beeldvormingsonderzoeken is toegestaan.
20. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad 3).
21. Actieve gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 2 maanden.
22. Voorgeschiedenis van een aandoening die anti-bloedplaatjestherapie vereist (aspirine >300 mg/dag, clopidogrel >75 mg/dag).
23. Diagnose van elke andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de borst of van de cervix, of laaggradige (Gleason 6 of lager) prostaatkanker op bewaking zonder plannen voor behandeling (bijv. operatie, bestraling of castratie).
24. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
25. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
26. Symptomatische of klinisch actieve hersenmetastasen.
27. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na anticonceptie en tot het beëindigen van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
28. Heeft een dubbele actieve HBV-infectie (HBsAg (+) en/of detecteerbaar HBV-DNA) en HCV-infectie (anti-HCV Ab (+) en detecteerbaar HCV-RNA) bij aanvang van het onderzoek.
29. Bekende eerdere of vermoedelijke overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of een bestanddeel in hun formuleringen.
30. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-inductoren zijn, inclusief hun toediening binnen 10 dagen voorafgaand aan de patiënt die de eerste onderzoeksbehandeling krijgt, bijv. fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, clevidipine, sint-janskruid .
31. Patiënten met 2+ proteïnurie op urinepeilstokanalyse en bevestigd dat ze ≥2 gram eiwit hebben in een 24-uurs urineverzameling.
32. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers zijn, inclusief hun toediening binnen 10 dagen voorafgaand aan de patiënt die de eerste onderzoeksbehandeling krijgt (bijv. grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten, ketoconazol miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomycine, mibefradil en conivaptan). Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.