Tutkimus bavituksimabista, aksitinibistä ja avelumabista pitkälle edenneessä hepatosellulaarisessa karsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on oltava HCC:n mukainen histologisesti vahvistettu diagnoosi; tunnettu fibrolamellaarinen HCC tai yhdistetty HCC-kolangiokarsinooma suljetaan pois.

2. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus

   1. Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen sairaus, on oltava sairaus, jonka ei katsota kelpaavan kirurgiseen ja/tai paikalliseen hoitoon, tai potilailla, jotka ovat edenneet kirurgisten ja/tai paikallisten hoitojen jälkeen.
   2. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta RECIST-version 1.1 mukaan vähintään 1 cm kontrastitehostetulla dynaamisella kuvantamisella (magneettikuvaus tai tietokonetomografia).
3. Äskettäin formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainkudoslohkon tai -levyjen saatavuus (biopsialla tehty kasvainleesio ei saa olla RECIST-kohdeleesio): 1) biopsia tai resektio tehtiin 2 vuoden sisällä JA 2) potilas ei ole saivat mitä tahansa välissä olevaa systeemistä syövänvastaista hoitoa kudoksen hankinnan jälkeen.
4. Aikaisempi hoito on sallittu, jos seuraavat ehdot täyttyvät: vähintään 4 viikkoa aikaisemmasta lokoregionaalisesta hoidosta, mukaan lukien kirurginen resektio, kemoembolisaatio, lopullinen sädehoito taudin hallintaa varten tai ablaatio. Edellyttäen, että kohdeleesion koko on kasvanut 25 % tai enemmän tai kohdeleesiota ei ole hoidettu paikallisella hoidolla. Potilaat, joita hoidetaan oireiden vuoksi palliatiivisella sädehoidolla, ovat kelvollisia niin kauan kuin kohdeleesio ei ole hoidettu leesio ja sädehoito suoritetaan vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
5. Ikä ≥ 18 vuotta
6. Child-Pugh-pisteet A
7. ECOG-suorituskyky pisteet 0-1

8. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Absoluuttinen neutrofiili ≥ 1500 solua/mm3
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 kertaa ULN
   7. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
   8. albumiini ≥ 2,5 g/dl

9. Kaikkien miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. terapiaa. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

   a. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on jokainen nainen (riippumatta sukupuolisesta suuntautumisesta, siviilisäädystä, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on valinnan mukaan pysynyt selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:

   • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
   • Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimuslääkitystä.

11. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on ei-virus-HCC tai jos heillä on HBV-HCC tai HCV-HCC, joka on määritelty seuraavasti:

    1. HBV-HCC: Kontrolloidut (hoidetut) hepatiitti B -potilaat sallitaan, jos he täyttävät seuraavat kriteerit: HBV:n antiviraalista hoitoa on annettava vähintään 12 viikon ajan ja HBV-viruskuorman on oltava alle 100 IU/ml ennen ensimmäistä annosta tutkia lääkettä. Aktiivista HBV-hoitoa saavien, joiden viruskuorma on alle 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan. Potilaat, jotka ovat anti-HBc (+), negatiiviset HBsAg:lle, negatiiviset anti-HBs:lle ja joiden HBV-viruskuorma on alle 100 IU/ml, eivät tarvitse HBV:n antiviraalista estohoitoa.
    2. HCV-HCC: Aktiivinen tai parantunut HCV-infektio, josta on osoituksena havaittava HCV-RNA tai -vasta-aine. Potilaat, joiden HCV-hoito on epäonnistunut havaittavissa olevan HCV-RNA:n perusteella, ovat kelvollisia. Koehenkilöt, joilla on krooninen HCV-infektio ja jotka on hoidettu (onnistuneesti tai epäonnistunut) tai joita ei ole hoidettu, saavat osallistua tutkimukseen. Lisäksi potilaat, joilla on onnistunut HCV-hoito, ovat sallittuja niin kauan kuin HCV-hoidon päättymisen ja tutkimuslääkkeen aloittamisen välillä on ≥4 viikkoa. Onnistunut HCV-hoidon määritelmä: SVR12.
12. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
13. Potilaat, jotka ovat saaneet COVID-19-vektori-, proteiinialayksikkö- tai nukleiinihapporokotteen, voivat ilmoittautua.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi maksansiirto.
2. Aiempi systeeminen hoito, joka on suunnattu pitkälle edenneeseen tai metastaattiseen HCC:hen.
3. Aiempi immunoterapia IL-2- tai anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella tai millä tahansa muulla T-soluun spesifisesti kohdistuvalla vasta-aineella tai lääkkeellä yhteisstimulaatiota tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden reittiä.
4. Aikaisempi hoito aksitinibillä tai mikä tahansa aikaisempi hoito muilla VEGF-reitin estäjillä.

5. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai viimeaikaiset tapahtumat, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden aikana ennen seulontaa.
   2. Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
   3. Aivojen verisuonitauti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
   4. Potilaan vasemman kammion ejektiofraktio <40 % määritettynä MUGA-skannauksella tai ECHO:lla (MUGAa ja ECHO:ta ei vaadita ennen rekisteröintiä).
6. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen (testausta ei vaadita).
7. Aiempi verisuonihäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai tromboembolisia tapahtumia (mukaan lukien sekä keuhkoembolia että syvä laskimotukos, mutta ei tuumoritukos) viimeisen 6 kuukauden aikana.
8. Yliherkkyys IV-kontrastille; ei sovellu esilääkitykseen.
9. Aktiiviset tai sieni-infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa 7 päivän sisällä ennen seulontaa.
10. Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen ei-tarttuva keuhkosairaus tai todisteet siitä.
11. Todisteet huonosti hallitusta verenpaineesta, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi >159 mmHg tai diastoliseksi paineeksi >99 mmHg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.
12. Aiemmin olemassa oleva kilpirauhasen poikkeavuus ja kilpirauhasen toiminta, jota ei voida pitää normaalialueella lääkkeillä.
13. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, lukuun ottamatta potilaita, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, parantunut lapsuuden astma tai atopia. Potilaat, joilla epäillään autoimmuunikilpirauhasen vajaatoimintaa, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on tällä hetkellä eutyreoosi tai jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa. Systeemistä hoitoa tarvitsevat psoriaasipotilaat on suljettava mukaan.
14. Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).
15. Tunnettu aktiivisen bacillus tuberkuloosin historia.
16. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg/vrk prednisonia ekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuksen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg/vrk prednisoniekvivalentteja ovat sallittuja, jos autoimmuunisairautta ei ole.
17. Potilas, joka on saanut lopullista sädehoitoa yksinomaan taudin hallinnassa ≤ 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Palliatiivinen sädehoito oireiden (kuten luumetastaasien) hallintaan on hyväksyttävä (jos se on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista eikä samaan leesioon ole suunniteltu lisäsädehoitoa).
18. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena).
19. Kliinisesti ilmeinen askites fyysisessä tutkimuksessa ja kuvantamistutkimuksissa esiintyvä askites on sallittu.
20. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste 3).
21. Aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto viimeisen 2 kuukauden aikana.
22. Aiemmin jokin verihiutaleiden vastaista hoitoa vaativa sairaus (aspiriini > 300 mg/vrk, klopidogreeli > 75 mg/vrk).
23. Minkä tahansa muun pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 5 vuoden sisällä ennen seulontakäyntiä, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää tai rinta- tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai matala-asteista (Gleason 6 tai alle) eturauhassyöpää seuranta ilman hoitotoimenpiteitä (esim. leikkaus, sädehoito tai kastraatio).
24. Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti.
25. Leptomeningeaalisen sairauden historia.
26. Oireet tai kliinisesti aktiiviset aivometastaasit.
27. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi ehkäisyn jälkeen ja raskauden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.
28. Hänellä on kaksoisaktiivinen HBV-infektio (HBsAg (+) ja/tai havaittava HBV DNA) ja HCV-infektio (anti-HCV Ab(+) ja havaittava HCV RNA) tutkimukseen tullessa.
29. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai jollekin niiden formulaatioiden aineosalle.
30. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5-induktoreita, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, esim. fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, rifabutiini, rifapentiini, klevidipiini, mäkikuisma .
31. Potilaat, joilla on 2+ proteinuria virtsan mittatikkuanalyysissä ja joiden 24 tunnin virtsankeruussa todettiin olevan ≥2 grammaa proteiinia.
32. Nykyinen käyttö tai odotettu hoidon tarve lääkkeillä tai elintarvikkeilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5:n estäjiä, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa saavaa potilasta (esim. greippimehu tai greippiin/greippiin läheiset sitrushedelmät, ketokonatsoli , mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, nefatsodoni, lopinaviiri, troleandomysiini, mibefradiili ja konivaptaani). Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua.