Estudo de Bavituximabe, Axitinibe e Avelumabe no Carcinoma Hepatocelular Avançado

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente compatível com CHC; CHC fibrolamelar conhecido ou CHC-colangiocarcinoma combinados serão excluídos.

2. Doença localmente avançada ou metastática

   1. Pacientes com doença localmente avançada ou metastática devem ter doença considerada não passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais ou pacientes que progrediram após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais.
   2. Doença mensurável, definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com RECIST versão 1.1 de pelo menos 1 cm com imagem dinâmica aprimorada por contraste (ressonância magnética ou tomografia computadorizada).
3. Disponibilidade de lâminas ou blocos de tecido tumoral recentes fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) (a lesão tumoral biopsiada não deve ser uma lesão-alvo RECIST): 1) a biópsia ou ressecção foi realizada dentro de 2 anos de E 2) o paciente não recebeu qualquer tratamento anti-câncer sistêmico interveniente a partir do momento em que o tecido foi obtido.
4. A terapia prévia é permitida desde que o seguinte seja atendido: pelo menos 4 semanas desde a terapia locorregional anterior, incluindo ressecção cirúrgica, quimioembolização, radioterapia definitiva com a intenção de controle da doença ou ablação. Desde que a lesão alvo tenha aumentado de tamanho em 25% ou mais ou a lesão alvo não tenha sido tratada com terapia locorregional. Os pacientes tratados com radioterapia paliativa para os sintomas serão elegíveis, desde que a lesão-alvo não seja a lesão tratada e a radioterapia seja concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
5. Idade ≥ 18 anos
6. Pontuação A de Child-Pugh
7. Pontuação de desempenho ECOG de 0-1

8. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   1. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Neutrófilo absoluto ≥ 1.500 células/mm3
   4. Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/ml
   5. RNI ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 vezes LSN
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
   8. albumina ≥ 2,5 g/dl

9. Todos os homens, bem como as mulheres em idade fértil, devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após a conclusão do terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

   a. Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, estado civil, ter feito laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

   • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
   • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.

11. Os indivíduos são elegíveis para inscrição se tiverem HCC não viral, ou se tiverem HBV-HCC ou HCV-HCC definido da seguinte forma:

    1. HBV-HCC: Indivíduos com hepatite B controlados (tratados) serão permitidos se atenderem aos seguintes critérios: terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 12 semanas e carga viral de HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose de medicamento em estudo. Indivíduos em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/ml devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo. Indivíduos que são anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs e têm uma carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL não requerem profilaxia antiviral para HBV.
    2. HCV-HCC: Infecção por HCV ativa ou resolvida, evidenciada por RNA ou anticorpo HCV detectável. Os pacientes que falharam na terapia de HCV conforme evidenciado por HCV RNA detectável serão elegíveis. Indivíduos com infecção crônica por HCV que são tratados (com sucesso ou falha no tratamento) ou não tratados são permitidos no estudo. Além disso, indivíduos com tratamento de HCV bem-sucedido são permitidos desde que haja ≥4 semanas entre a conclusão da terapia de HCV e o início do medicamento do estudo. Definição de tratamento bem-sucedido do HCV: SVR12.
12. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
13. Os pacientes que receberam as vacinas COVID-19 de vetor, subunidade de proteína ou ácido nucleico são elegíveis para inscrição.

Critério de exclusão:

1. Transplante hepático prévio.
2. Terapia sistêmica prévia dirigida ao CHC avançado ou metastático.
3. Imunoterapia prévia com IL-2, ou anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T anti-citotóxico (CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T co-estimulação ou vias de checkpoint imunológico.
4. Terapia anterior com axitinibe ou quaisquer terapias anteriores com outros inibidores da via VEGF.

5. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem).
   2. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
   3. História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar até 6 meses após a triagem.
   4. O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40%, conforme determinado por varredura MUGA ou ECO (MUGA e ECO não são necessários antes da inscrição).
6. Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo (teste não necessário).
7. História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou eventos tromboembólicos (incluindo embolia pulmonar e trombo venoso profundo, mas não incluindo trombo tumoral) nos últimos 6 meses.
8. Hipersensibilidade ao contraste IV; não é adequado para pré-medicação.
9. Infecções ativas ou fúngicas que requerem tratamento sistêmico dentro de 7 dias antes da triagem.
10. História conhecida ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
11. Evidência de hipertensão mal controlada, definida como pressão arterial sistólica >159 mmHg ou pressão diastólica >99 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.
12. Anormalidade tireoidiana pré-existente com função tireoidiana que não pode ser mantida na faixa normal com medicação.
13. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, com exceção de indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, asma infantil resolvida ou atopia. Indivíduos com suspeita de distúrbios autoimunes da tireoide podem ser inscritos se estiverem atualmente eutireoidianos ou com hipotireoidismo residual que requeira apenas reposição hormonal. Indivíduos com psoríase que requerem terapia sistêmica devem ser excluídos da inscrição.
14. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).
15. História conhecida de bacilo da tuberculose ativo.
16. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg/dia equivalente a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal >10 mg/dia de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune.
17. Paciente que recebeu radioterapia definitiva com a única intenção de controle da doença ≤ 4 semanas antes da entrada no estudo. A radioterapia paliativa para controle sintomático (como para metástases ósseas) é aceitável (se concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo e nenhuma radioterapia adicional para a mesma lesão for planejada).
18. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).
19. Ascite clinicamente aparente no exame físico, ascite presente em estudos de imagem é permitida.
20. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau 3).
21. Hemorragia gastrointestinal ativa nos últimos 2 meses.
22. História de qualquer condição que requeira terapia antiplaquetária (aspirina > 300 mg/dia, clopidogrel > 75 mg/dia).
23. Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 5 anos antes da visita de triagem, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, ou carcinoma in situ da mama ou do colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau (Gleason 6 ou inferior) em vigilância sem planos de intervenção de tratamento (por exemplo, cirurgia, radiação ou castração).
24. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
25. Histórico de doença leptomeníngea.
26. Metástases cerebrais sintomáticas ou clinicamente ativas.
27. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a contracepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.
28. Tem infecção ativa dupla por HBV (HBsAg (+) e/ou HBV DNA detectável) e infecção por HCV (anti-HCV Ab(+) e HCV RNA detectável) no início do estudo.
29. Hipersensibilidade prévia ou suspeita conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente de suas formulações.
30. Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4/5, incluindo sua administração dentro de 10 dias antes do paciente receber o primeiro tratamento do estudo, por exemplo, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João .
31. Pacientes com proteinúria 2+ na análise de tira reagente de urina e confirmados como tendo ≥2 gramas de proteína em uma coleta de urina de 24 horas.
32. Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores do CYP3A4/5, incluindo sua administração dentro de 10 dias antes do paciente receber o primeiro tratamento do estudo (por exemplo, suco de toranja ou toranja/frutas cítricas relacionadas a toranja, cetoconazol , miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptano). O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido.