Studie von Bavituximab, Axitinib und Avelumab bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose haben, die mit HCC übereinstimmt; bekanntes fibrolamelläres HCC oder kombiniertes HCC-Cholangiokarzinom werden ausgeschlossen.

2. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung

   1. Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung müssen eine Krankheit haben, die für chirurgische und/oder lokoregionäre Therapien als nicht zugänglich erachtet wird, oder Patienten, die nach chirurgischen und/oder lokoregionären Therapien fortgeschritten sind.
   2. Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension gemäß RECIST Version 1.1 mindestens 1 cm mit kontrastverstärkter dynamischer Bildgebung (Magnetresonanztomographie oder Computertomographie) genau gemessen werden können.
3. Verfügbarkeit eines kürzlich in Formalin fixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblocks oder Objektträgers (biopsierte Tumorläsion sollte keine RECIST-Zielläsion sein): 1) die Biopsie oder Resektion wurde innerhalb von 2 Jahren durchgeführt UND 2) der Patient hat dies nicht getan ab dem Zeitpunkt der Gewebeentnahme eine intervenierende systemische Krebsbehandlung erhalten hat.
4. Eine vorherige Therapie ist zulässig, sofern Folgendes erfüllt ist: mindestens 4 Wochen seit vorheriger lokoregionärer Therapie, einschließlich chirurgischer Resektion, Chemoembolisation, definitiver Strahlentherapie mit dem Ziel der Krankheitskontrolle oder Ablation. Vorausgesetzt, die Zielläsion hat sich um 25 % oder mehr vergrößert oder die Zielläsion wurde nicht mit lokoregionärer Therapie behandelt. Patienten, die wegen Symptomen mit palliativer Strahlentherapie behandelt werden, sind geeignet, solange die Zielläsion nicht die behandelte Läsion ist und die Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen ist.
5. Alter ≥ 18 Jahre
6. Child-Pugh-Score A
7. ECOG-Leistungsbewertung von 0-1

8. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   1. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3
   2. Hgb ≥ 8,5 g/dl
   3. Absolute Neutrophile ≥ 1.500 Zellen/mm3
   4. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/ml
   5. INR ≤ 1,7
   6. AST, ALT ≤5 mal ULN
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
   8. Albumin ≥ 2,5 g/dl

9. Alle Männer sowie Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss eine angemessene Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Therapie. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   A. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ihrem Familienstand, einer Eileiterunterbindung oder ihrem freiwilligen Zölibat), die die folgenden Kriterien erfüllt:

   • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
   • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

11. Probanden sind zur Einschreibung berechtigt, wenn sie ein nicht-virales HCC haben oder wenn sie HBV-HCC oder wie folgt definiertes HCV-HCC haben:

    1. HBV-HCC: Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 12 Wochen lang gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis weniger als 100 IE/ml betragen Medikament studieren. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten. Patienten, die Anti-HBc (+), HBsAg-negativ, Anti-HBs-negativ sind und eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml aufweisen, benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe.
    2. HCV-HCC: Aktive oder abgeklungene HCV-Infektion, nachgewiesen durch nachweisbare HCV-RNA oder Antikörper. Patienten, bei denen die HCV-Therapie fehlgeschlagen ist, was durch nachweisbare HCV-RNA nachgewiesen wird, kommen in Frage. Probanden mit chronischer HCV-Infektion, die behandelt (erfolgreich oder Behandlungsversagen) oder unbehandelt sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung zugelassen, solange zwischen Abschluss der HCV-Therapie und Beginn der Studienmedikation ≥4 Wochen liegen. Definition einer erfolgreichen HCV-Behandlung: SVR12.
12. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
13. Patienten, die die Vektor-, Proteinuntereinheiten- oder Nukleinsäure-COVID-19-Impfstoffe erhalten haben, können sich anmelden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Lebertransplantation.
2. Vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem HCC.
3. Vorherige Immuntherapie mit IL-2- oder Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zellen abzielt Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege.
4. Vorherige Therapie mit Axitinib oder vorherige Therapien mit anderen Inhibitoren des VEGF-Signalwegs.

5. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

   1. Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening).
   2. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
   3. Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall, transitorischer ischämischer Attacke, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
   4. Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 %, wie durch MUGA-Scan oder ECHO bestimmt (MUGA und ECHO sind vor der Registrierung nicht erforderlich).
6. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (kein Test erforderlich).
7. Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall, transitorischer ischämischer Attacke oder thromboembolischen Ereignissen (einschließlich sowohl Lungenembolie als auch tiefer Venenthrombus, aber ohne Tumorthrombus) innerhalb der letzten 6 Monate.
8. Überempfindlichkeit gegen intravenösen Kontrast; nicht zur Prämedikation geeignet.
9. Aktive oder Pilzinfektionen, die innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening eine systemische Behandlung erfordern.
10. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis.
11. Anzeichen einer schlecht kontrollierten Hypertonie, die als systolischer Blutdruck > 159 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 99 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung definiert ist.
12. Vorbestehende Schilddrüsenanomalie mit Schilddrüsenfunktion, die mit Medikamenten nicht im Normalbereich gehalten werden kann.
13. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, abgeklungenem Asthma oder Atopie im Kindesalter. Patienten mit Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankungen können aufgenommen werden, wenn sie derzeit euthyreot sind oder eine verbleibende Hypothyreose aufweisen, die nur einen Hormonersatz erfordert. Patienten mit Psoriasis, die eine systemische Therapie benötigen, müssen von der Aufnahme ausgeschlossen werden.
14. Der Patient hat eine andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
15. Bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus tuberculosis.
16. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Studienverabreichung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von >10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind erlaubt, wenn keine Autoimmunerkrankung vorliegt.
17. Patient, der eine endgültige Strahlentherapie mit dem alleinigen Ziel der Krankheitskontrolle ≤ 4 Wochen vor Studieneintritt erhalten hat. Eine palliative Strahlentherapie zur symptomatischen Kontrolle (z. B. bei Knochenmetastasen) ist akzeptabel (wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde und keine zusätzliche Strahlentherapie für dieselbe Läsion geplant ist).
18. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt (eine Tumorbiopsie wird nicht als größere Operation betrachtet).
19. Klinisch erkennbarer Aszites bei körperlicher Untersuchung, Aszites bei bildgebenden Untersuchungen ist zulässig.
20. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad 3).
21. Aktive gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 2 Monate.
22. Vorgeschichte einer Erkrankung, die eine Thrombozytenaggregationshemmung erfordert (Aspirin > 300 mg/Tag, Clopidogrel > 75 mg/Tag).
23. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem (Gleason 6 oder niedriger) Prostatakrebs Überwachung ohne Pläne für Behandlungsinterventionen (z. B. Operation, Bestrahlung oder Kastration).
24. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
25. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.
26. Symptomatische oder klinisch aktive Hirnmetastasen.
27. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnisverhütung und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
28. Hat bei Studieneintritt eine doppelte aktive HBV-Infektion (HBsAg (+) und / oder nachweisbare HBV-DNA) und HCV-Infektion (Anti-HCV-Ab (+) und nachweisbare HCV-RNA).
29. Bekannte frühere oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Komponenten in ihren Formulierungen.
30. Derzeitige Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Studienbehandlung des Patienten, z. B. Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Clevidipin, Johanniskraut .
31. Patienten mit 2+ Proteinurie bei Urinteststreifenanalyse und bestätigtem Nachweis von ≥2 Gramm Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung.
32. Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Hemmer sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor dem Patienten, der die erste Studienbehandlung erhält (z. B. Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte, Ketoconazol). , Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil und Conivaptan). Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2%ige Ketoconazol-Creme, ist erlaubt.