Изучение бавитуксимаба, акситиниба и авелумаба при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

1. Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз, соответствующий ГЦК; известная фиброламеллярная ГЦК или комбинированная ГЦК-холангиокарцинома будут исключены.

2. Местнораспространенное или метастатическое заболевание

   1. Пациенты с местнораспространенным или метастатическим заболеванием должны иметь заболевание, которое считается не поддающимся хирургическому и/или локорегионарному лечению, или пациенты, у которых наблюдается прогрессирование после хирургического и/или локорегионарного лечения.
   2. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении в соответствии с версией 1.1 RECIST не менее 1 см с помощью динамической визуализации с контрастным усилением (магнитно-резонансная томография или компьютерная томография).
3. Наличие недавних фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) блоков опухолевой ткани или предметных стекол (биопсия опухоли не должна быть целевым поражением RECIST): 1) биопсия или резекция были выполнены в течение 2 лет И 2) пациент не получали какое-либо промежуточное системное противораковое лечение с момента получения ткани.
4. Предварительная терапия разрешена при соблюдении следующих условий: не менее 4 недель после предшествующей локорегионарной терапии, включая хирургическую резекцию, химиоэмболизацию, радикальную лучевую терапию с целью контроля заболевания или аблацию. При условии, что целевое поражение увеличилось в размере на 25% и более или целевое поражение не лечилось локорегионарной терапией. Пациенты, получающие паллиативную лучевую терапию по поводу симптомов, будут иметь право на участие, если целевое поражение не является обрабатываемым поражением, а лучевая терапия будет завершена по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата.
5. Возраст ≥ 18 лет
6. Оценка А по Чайлд-Пью
7. Оценка эффективности ECOG 0-1

8. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3
   2. Hgb ≥ 8,5 г/дл
   3. Абсолютное число нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3
   4. Общий билирубин ≤ 2,0 мг/мл
   5. МНО ≤ 1,7
   6. АСТ, АЛТ ≤5 раз выше ВГН
   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
   8. альбумин ≥ 2,5 г/дл

9. Все мужчины, а также женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) за 4 недели до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения исследования. терапия. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

   а. Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, семейного положения, перенесшей перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

   • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
   • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
10. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.

11. Субъекты имеют право на регистрацию, если у них невирусный ГЦК, или если у них есть ГЦК ВГВ или ГЦК ВГС, определяемые следующим образом:

    1. ВГВ-ГЦК: пациенты с контролируемым (леченным) гепатитом В допускаются, если они соответствуют следующим критериям: противовирусная терапия ВГВ должна проводиться не менее 12 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл перед введением первой дозы изучить препарат. Субъекты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения. Субъектам с анти-HBc (+), негативным на HBsAg, негативным на анти-HBs и вирусной нагрузкой ВГВ менее 100 МЕ/мл противовирусная профилактика ВГВ не требуется.
    2. ВГС-ГЦК: Активная или разрешенная инфекция ВГС, о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС или антитела. Пациенты, у которых терапия ВГС оказалась неэффективной, о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС, будут иметь право на участие. Субъекты с хронической инфекцией ВГС, которые лечатся (успешно или неэффективно) или не лечатся, допускаются к исследованию. Кроме того, допускаются субъекты с успешным лечением ВГС, если между завершением терапии ВГС и началом приема исследуемого препарата проходит ≥4 недель. Определение успешного лечения ВГС: УВО12.
12. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
13. Пациенты, получившие вакцину против COVID-19 вектором, белковой субъединицей или нуклеиновой кислотой, имеют право на регистрацию.

Критерий исключения:

1. Предшествующая трансплантация печени.
2. Предыдущая системная терапия, направленная на распространенную или метастатическую ГЦК.
3. Предшествующая иммунотерапия антителами против IL-2 или против PD-1, против PD-L1 или против цитотоксического антигена-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на Т-клетки. костимуляция или пути иммунных контрольных точек.
4. Предшествующая терапия акситинибом или любая предшествующая терапия другими ингибиторами пути VEGF.

5. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние события, включая любое из следующего:

   1. Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до скрининга).
   2. Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
   3. История нарушения мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии в течение 6 месяцев после скрининга.
   4. У пациента фракция выброса левого желудочка <40%, определенная с помощью MUGA-сканирования или ЭХО (MUGA и ECHO не требуются перед включением в исследование).
6. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не требуется).
7. История нарушения мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки или тромбоэмболических явлений (включая как легочную эмболию, так и тромбоз глубоких вен, но не включая опухолевый тромб) в течение последних 6 месяцев.
8. Повышенная чувствительность к внутривенному контрасту; не подходит для премедикации.
9. Активные или грибковые инфекции, требующие системного лечения в течение 7 дней до скрининга.
10. Известный анамнез или любые признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
11. Признаки плохо контролируемой артериальной гипертензии, которая определяется как систолическое артериальное давление > 159 мм рт. ст. или диастолическое давление > 99 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
12. Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы с функцией щитовидной железы, которую нельзя поддерживать в нормальном диапазоне с помощью лекарств.
13. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, за исключением пациентов с витилиго, сахарным диабетом I типа, разрешенной детской астмой или атопией. Субъекты с подозрением на аутоиммунные заболевания щитовидной железы могут быть зачислены, если они в настоящее время находятся в эутиреоидном состоянии или с остаточным гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии. Субъекты с псориазом, требующие системной терапии, должны быть исключены из набора.
14. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, активные нелеченные или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).
15. Известный анамнез активной бациллы туберкулеза.
16. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследования. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах >10 мг/день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии аутоиммунного заболевания.
17. Пациент, который получил радикальную лучевую терапию с единственной целью контроля заболевания ≤ 4 недель до включения в исследование. Паллиативная лучевая терапия для симптоматического контроля (например, при метастазах в кости) приемлема (если она завершена не менее чем за 2 недели до введения исследуемого препарата и не планируется дополнительная лучевая терапия того же поражения).
18. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
19. Допускается клинически выраженный асцит при физикальном обследовании, асцит, присутствующий при визуализирующих исследованиях.
20. Известны тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень 3).
21. Активное желудочно-кишечное кровотечение в течение предшествующих 2 мес.
22. Наличие в анамнезе любого состояния, требующего антитромбоцитарной терапии (аспирин >300 мг/сут, клопидогрел >75 мг/сут).
23. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до визита для скрининга, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, или карциномы in situ молочной железы или шейки матки, или рака предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже) на наблюдение без планов лечебного вмешательства (например, хирургического вмешательства, облучения или кастрации).
24. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.
25. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.
26. Симптоматические или клинически активные метастазы в головной мозг.
27. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после контрацепции и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.
28. Имеет двойную активную инфекцию HBV (HBsAg (+) и/или определяемая ДНК HBV) и инфекцию HCV (анти-HCV Ab(+) и обнаруживаемая РНК HCV) на момент включения в исследование.
29. Известная предшествующая или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому компоненту в их составах.
30. Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые являются сильными индукторами CYP3A4/5, в том числе их прием в течение 10 дней до того, как пациент получит первое исследуемое лечение, например, фенобарбитал, рифампин, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, клевидипин, зверобой продырявленный. .
31. Пациенты с протеинурией 2+ при анализе мочи с помощью тест-полосок и подтвержденным наличием ≥2 граммов белка в моче, собранной за 24 часа.
32. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами или продуктами, известными как сильные ингибиторы CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней до получения пациентом первого исследуемого препарата (например, грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту, кетоконазол). миконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, нефазодон, лопинавир, тролеандомицин, мибефрадил и кониваптан). Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола.