在 K-Umbrella 试验中评估 Tislelizumab 联合 Zanidatamab 作为 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗的安全性和有效性的研究

纳入标准：

1. 能够提供书面知情同意书，能够理解并同意遵守研究要求和评估时间表
2. 签署知情同意书之日年龄≥19岁（或研究所在司法管辖区的法定同意年龄）
3. 经组织学或细胞学确诊为晚期胃/GEJ 腺癌（全身转移或局部晚期不可切除胃/GEJ 腺癌）
4. 从先前的第一线全身化疗进展（允许不超过一个先前的治疗线；曲妥珠单抗或其他抗 HER2 治疗作为先前治疗是可接受的，除了 zanidatamab）

5. 在原发性或转移性肿瘤组织中有记录的 HER2 阳性肿瘤

   1. HER2 阳性肿瘤定义为 IHC 3+；或者
   2. IHC 2+ 结合 SISH +（或 FISH），由当地实验室对原发性或转移性肿瘤进行评估（SISH 阳性定义为 HER2 基因拷贝数与 CEP17 信号数之比≥2.0）
6. 具有由 RECIST 1.1 确定的可测量疾病（接受过先前放疗的病灶不能是可测量的病灶。）
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 0 或 1
8. LVEF ≥ 50%，由超声心动图或多门控采集扫描 (MUGA) 确定

9. 在筛选过程中，以下实验室值表明具有足够的器官功能

   一种。患者在筛选样本前 ≤ 14 天不得需要输血或生长因子支持： i.中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L ii. 血小板 ≥75 x 109/L iii. 血红蛋白≥90 g/L b． 血清肌酐≤1.5 x ULN（正常上限）或估计肾小球滤过率≥60 mL/min/1.73 m2（附录 8） c． 血清总胆红素≤1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须<3 x ULN） d． AST 和 ALT ≤3 x ULN

10. 有生育能力的女性必须愿意在研究期间和最后一剂研究药物后 7 个月内使用高效的节育方法，并且尿液或血清妊娠试验阴性≤首次给药后 7 天研究药物（附录 9）
11. 非绝育男性必须愿意在研究期间和最后一剂研究药物后的 7 个月内使用高效的节育方法（附录 9）
12. 男性受试者必须同意不捐献精子，女性受试者必须同意从筛选开始和整个研究期间以及治疗停止后 7 个月内不捐献卵母细胞

排除标准：

1. 以前接受过 zanidatamab（曲妥珠单抗或其他抗 HER2 疗法作为既往治疗是可接受的）。
2. 既往接受过 Tislelizumab、抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2) 抗体、抗 CD137 抗体、抗细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体，或其他治疗性抗体或用于调节 T 细胞的药物疗法。

3. 活动性软脑膜疾病或不受控制的脑转移。 具有可疑发现或确诊脑转移的患者有资格入组，前提是他们无症状且放射学稳定且在研究药物首次给药前 ≥ 4 周内无需皮质类固醇治疗。

   注意：关于脑转移的解剖位置以及要求新的无症状转移患者在参加本研究之前接受放疗/手术的资格，将根据研究者的医学判断和咨询来确定。

4. 活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史。

   注：不排除患有以下疾病的患者，可进行进一步筛查：

   1. 控制型 I 型糖尿病
   2. 甲状腺功能减退症（前提是仅通过激素替代疗法进行治疗）
   3. 控制乳糜泻
   4. 不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣、脱发）
   5. 在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的任何其他疾病
5. 在研究药物首次给药前 ≤ 2 年的任何活动性恶性肿瘤，除了本研究中正在调查的特定癌症和任何已经治愈治疗的局部复发癌症（例如，切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位癌）子宫颈或乳房）。

6. 在研究药物首次给药前 ≤ 14 天需要使用皮质类固醇（每天 > 10 mg 泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何病症。

   注意：不排除目前或以前接受过以下任何类固醇治疗的患者：

   1. 肾上腺替代类固醇（每日剂量≤ 10 mg 泼尼松或等效药物）
   2. 全身吸收最小的局部、眼部、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇
   3. 短期（≤7 天）皮质类固醇预防性处方（例如，用于造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）
7. 尽管进行了标准的医疗管理，但患有未控制的糖尿病或钾、钠或校正钙的 1 级实验室检测异常，或 ≥ 3 级低白蛋白血症 ≤ 研究药物首次给药前 14 天。
8. 有间质性肺病、非感染性肺炎或肺纤维化、急性肺病等未控制疾病病史；筛选时将进行肺功能评估（参见第 7.1.4 节）

9. 伴有需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重慢性或活动性感染，包括结核感染等。

   • 研究药物给药前或首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
   • 在第一个研究药物周期前 2 周内接受过治疗性口服或静脉内抗生素治疗
10. 已知的 HIV 感染史。

11. 应排除未经治疗的慢性乙型肝炎患者或 HBV DNA >500 IU/mL 的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者或活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 患者。

    注：非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者、治疗稳定的乙型肝炎（HBV DNA <500 IU/mL）和治愈的丙型肝炎患者均可入组。

12. 在研究药物首次给药前 ≤ 28 天进行任何需要全身麻醉的大手术。
13. 先前的同种异体干细胞移植或器官移植。

14. 任何以下心血管危险因素：

    1. 心源性胸痛，定义为限制日常生活工具活动的中度疼痛，在研究药物首次给药前 ≤ 28 天
    2. 研究药物首次给药前 ≤ 28 天发生肺栓塞
    3. 研究药物首次给药前 ≤ 6 个月内有任何急性心肌梗死病史
    4. 任何满足纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭病史且在研究药物首次给药前 ≤6 个月（附录 6）
    5. 在研究药物首次给药前 ≤ 6 个月内发生严重程度≥2 级的任何室性心律失常事件
    6. 研究药物首次给药前 ≤ 6 个月内有任何脑血管意外病史
    7. 未控制的高血压：收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg，尽管抗高血压药物在首次给药前 ≤ 28 天
    8. 在研究药物首次给药前 ≤ 28 天的任何晕厥或癫痫发作
15. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重超敏反应史。
16. 在首次研究药物给药的 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过任何化学疗法、免疫疗法（例如，白细胞介素、干扰素、胸腺素）或任何研究疗法。
17. 在第一次研究药物给药后 14 天内接受过任何用于控制癌症的草药。
18. 具有尚未恢复至基线或稳定的毒性（由于先前的抗癌治疗）的患者，除了不被视为可能的安全风险的 AE（例如，脱发、神经病和特定的实验室异常）。
19. 在研究药物首次给药前 ≤ 4 周接种了活疫苗。 注：季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许接种。 如果不是活疫苗，则允许使用 COVID-19 疫苗。 鼻内疫苗是活疫苗，是不允许的。
20. 潜在的医疗条件（包括实验室异常）或酒精或药物滥用或依赖，这将不利于研究药物的管理或影响药物毒性或 AE 的解释或导致不充分或可能损害对研究行为的依从性。
21. 同时参与另一项治疗性临床研究。

22. QT 校正 (QTc) 间期（通过 Fridericia 方法校正）>470 毫秒（如果适用）。

    注意：如果任何患者在初始心电图上的 QTc 间期 >450 毫秒，将进行后续心电图 [一式三份] 以排除结果

23. 在随机分组前 14 天内接受过放射治疗。
24. 总寿命蒽环类药物负荷超过 360 mg/m2 阿霉素或等效药物。
25. 急性或慢性不受控制的肾病、胰腺炎或肝病（根据研究者评估，患有吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或稳定的慢性肝病的受试者除外）。
26. 正在哺乳或怀孕的女性，以及计划怀孕的女性和男性。

27. 具有以下疾病相关危险因素：

    1. 随机化前 4 周内胃肠道 (GI) 有临床意义的出血（≥ 3 级）
    2. 有临床意义的肠梗阻（≥3 级）
28. 随机分组前 2 周内胸腔积液、腹水积液或心包积液需要引流或使用利尿药物。 可以接受因其他原因服用利尿剂