Studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Tislelizumab in combinatie met Zanidatamab als 2e lijn in HER2-positieve gevorderde maagkanker in K-Umbrella Trial

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en kan de vereisten van het onderzoek en het beoordelingsschema begrijpen en ermee instemmen hieraan te voldoen
2. Leeftijd ≥19 jaar op de dag van ondertekening van het toestemmingsformulier (of de wettelijke meerderjarigheid in het rechtsgebied waarin het onderzoek plaatsvindt)
3. Heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd maag-/GEJ-adenocarcinoom (systemische metastase of lokaal gevorderd inoperabel maag-/GEJ-adenocarcinoom)
4. Gevorderd ten opzichte van eerdere eerstelijns systemische chemotherapie (niet meer dan één eerdere behandelingslijn is toegestaan; trastuzumab of andere anti-HER2-therapie is acceptabel als eerdere behandeling, behalve voor zanidamatab)

5. Heeft een gedocumenteerde HER2-positieve tumor in primair of gemetastaseerd tumorweefsel

   1. HER2-positieve tumor gedefinieerd als ofwel IHC 3+; OF
   2. IHC 2+ in combinatie met SISH+ (of FISH), zoals beoordeeld door lokaal laboratorium op primaire of gemetastaseerde tumor (SISH-positiviteit wordt gedefinieerd als een verhouding van ≥2,0 voor het aantal HER2-genkopieën tot het aantal signalen voor CEP17)
6. Heeft meetbare ziekte zoals bepaald door RECIST 1.1 (Een laesie die eerder is bestraald, kan geen meetbare laesie zijn.)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0 of 1
8. LVEF ≥50% zoals bepaald door ofwel echocardiogram of multiple gated acquisitie scan (MUGA)

9. Adequate orgaanfunctie zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden tijdens screening

   a. Patiënten mogen ≤14 dagen vóór de monsterafname bij de screening geen bloedtransfusie of groeifactorondersteuning nodig hebben gehad voor het volgende: i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l ii. Bloedplaatjes ≥75 x 109/L iii. Hemoglobine ≥90 g/L b. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN (bovengrens van normaal) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥60 ml/min/1,73 m2 (Bijlage 8) c. Totaal bilirubine in serum ≤1,5 ​​x ULN (totaal bilirubine moet <3 x ULN zijn voor patiënten met het syndroom van Gilbert) d. ASAT en ALAT ≤3 x ULN

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ≤7 dagen na de eerste dosis hebben van het onderzoeksgeneesmiddel (bijlage 9)
11. Niet-steriele mannen moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijlage 9)
12. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen oöcyten te doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 7 maanden na stopzetting van de behandeling

Uitsluitingscriteria:

1. eerder zanidamatab hebben gekregen (trastuzumab of andere anti-HER2-therapie is acceptabel als eerdere behandeling).
2. eerder Tislelizumab, anti-geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) antistof, anti-PD-L1 antistof, anti-geprogrammeerde celdood-ligand 2 (PD-L2) antistof, anti-CD137 antistof, anti-cytotoxische T lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) antilichaam, of andere therapeutische antilichamen of farmacotherapieën voor de regulatie van T-cellen.

3. Actieve leptomeningeale ziekte of ongecontroleerde hersenmetastase. Patiënten met twijfelachtige bevindingen of met bevestigde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname, op voorwaarde dat ze asymptomatisch en radiologisch stabiel zijn zonder de noodzaak van behandeling met corticosteroïden gedurende ≥ 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Opmerking: geschiktheid met betrekking tot de anatomische locatie van hersenmetastasen en de eis dat patiënten met nieuwe asymptomatische metastasen radiotherapie/chirurgie moeten ondergaan voordat ze zich inschrijven voor deze studie, zal worden bepaald op basis van het medisch oordeel en overleg van de onderzoeker.

4. Actieve auto-immuunziekten of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen terugvallen.

   Opmerking: Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten en kunnen doorgaan met verdere screening:

   1. Gecontroleerde diabetes type I
   2. Hypothyreoïdie (op voorwaarde dat het alleen wordt behandeld met hormoonvervangingstherapie)
   3. Gecontroleerde coeliakie
   4. Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia)
   5. Elke andere ziekte die naar verwachting niet zal terugkeren bij afwezigheid van externe uitlokkende factoren
5. Elke actieve maligniteit ≤2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van de specifieke kanker die in dit onderzoek wordt onderzocht en elke lokaal terugkerende kanker die curatief is behandeld (bijv. gereseceerde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst).

6. Elke aandoening waarvoor systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie ≤14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel nodig was.

   Opmerking: patiënten die momenteel een van de volgende steroïdenregimes volgen of hebben gehad, worden niet uitgesloten:

   1. Bijniervervangende steroïden (dosis ≤ 10 mg prednison per dag of equivalent)
   2. Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie
   3. Korte kuur (≤7 dagen) van corticosteroïd profylactisch voorgeschreven (bijv. voor contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van een niet-auto-immuunziekte (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen)
7. Met ongecontroleerde diabetes of >Graad 1 laboratoriumtestafwijkingen in kalium, natrium of gecorrigeerd calcium ondanks standaard medische behandeling of ≥Graad 3 hypoalbuminemie ≤14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde ziekten, waaronder longfibrose, acute longziekten, enz.; bij de screening wordt de longfunctie beoordeeld (zie paragraaf 7.1.4)

9. Bij ernstige chronische of actieve infecties die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen, waaronder tuberculose-infectie, enz.

   • Ernstige infecties binnen 4 weken vóór of de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
   • Kreeg therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken vóór de eerste cyclus van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Een bekende geschiedenis van HIV-infectie.

11. Patiënten met onbehandelde dragers van het chronische hepatitis B- of chronische hepatitis B-virus (HBV) met een HBV-DNA van > 500 IE/ml of patiënten met actief hepatitis C-virus (HCV) moeten worden uitgesloten.

    Opmerking: Inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele hepatitis B-patiënten (HBV DNA <500 IE/ml) en genezen hepatitis C-patiënten kunnen worden ingeschreven.

12. Elke grote chirurgische ingreep die algemene anesthesie vereist ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.

14. Een van de volgende cardiovasculaire risicofactoren:

    1. Cardiale pijn op de borst, gedefinieerd als matige pijn die instrumentele activiteiten van het dagelijks leven beperkt, ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    2. Longembolie ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    3. Elke voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    4. Elke voorgeschiedenis van hartfalen die voldoet aan classificatie III of IV van de New York Heart Association (NYHA) ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijlage 6)
    5. Elke gebeurtenis van ventriculaire aritmie ≥Graad 2 in ernst ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    6. Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    7. Ongecontroleerde hypertensie: systolische druk ≥160 mmHg of diastolische druk ≥100 mmHg ondanks antihypertensiemedicatie ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het geneesmiddel
    8. Elke episode van syncope of toevallen ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
15. Een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
16. Heeft chemotherapie, immunotherapie (bijv. interleukine, interferon, thymosine) of enige onderzoekstherapie gekregen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Heeft binnen 14 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een kruidengeneesmiddel gekregen dat wordt gebruikt om kanker onder controle te krijgen.
18. Patiënten met toxiciteiten (als gevolg van eerdere antikankertherapie) die niet zijn hersteld tot de uitgangswaarde of niet zijn gestabiliseerd, met uitzondering van bijwerkingen die niet als een waarschijnlijk veiligheidsrisico worden beschouwd (bijv. alopecia, neuropathie en specifieke laboratoriumafwijkingen).
19. Werd ≤4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin toegediend. Opmerking: seizoensvaccins voor griep zijn over het algemeen geïnactiveerde vaccins en zijn toegestaan. COVID-19-vaccins zijn toegestaan, zo niet levende vaccins. Intranasale vaccins zijn levende vaccins en zijn niet toegestaan.
20. Onderliggende medische aandoeningen (waaronder laboratoriumafwijkingen) of alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid die ongunstig zijn voor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of de verklaring van geneesmiddeltoxiciteit of bijwerkingen beïnvloeden of resulteren in onvoldoende naleving van het onderzoeksgedrag of dit in de weg kunnen staan.
21. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.

22. Heeft een QT-gecorrigeerd (QTc) interval (gecorrigeerd volgens de methode van Fridericia) >470 msec (indien van toepassing).

    Opmerking: als een patiënt een QTc-interval van >450 msec heeft op het initiële ECG, wordt een follow-up-ECG uitgevoerd [in drievoud] om het resultaat uit te sluiten

23. Radiotherapie ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
24. Totale levenslange anthracyclinebelasting hoger dan 360 mg/m2 doxorubicine of equivalent.
25. Acute of chronische ongecontroleerde nierziekte, pancreatitis of leverziekte (met uitzondering van proefpersonen met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).
26. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, en vrouwen en mannen die een zwangerschap plannen.

27. Met de volgende ziektegerelateerde risicofactoren:

    1. Klinisch significante bloeding (≥Graad 3) uit het maagdarmkanaal binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie
    2. Klinisch significante darmobstructie (≥Graad 3)
28. Ophoping van pleuraal, ascitisch of pericardiaal vocht dat drainage of diuretica vereist binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Ontvangst van diuretica om andere redenen is acceptabel