Studie för att utvärdera säkerheten och effekten av Tislelizumab i kombination med Zanidatamab som en andra linje i HER2-positiv avancerad gastrisk cancer i K-Umbrella Trial

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke och kan förstå och acceptera att följa kraven i studien och schemat för bedömningar
2. Ålder ≥19 år på dagen för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (eller den lagliga åldern för samtycke i den jurisdiktion där studien äger rum)
3. Har en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad gastrisk/GEJ adenokarcinom (systemisk metastasering eller lokalt avancerad inoperabel gastrisk/GEJ adenokarcinom)
4. Fortskridande från tidigare första linjens systemisk kemoterapi (inte mer än en tidigare behandlingslinje är tillåten; trastuzumab eller annan anti-HER2-terapi är acceptabel som tidigare behandling, förutom zanidatamab)

5. Har en dokumenterad HER2-positiv tumör i primär eller metastaserande tumörvävnad

   1. HER2-positiv tumör definierad som antingen IHC 3+; ELLER
   2. IHC 2+ i kombination med SISH+ (eller FISH), bedömd av lokalt laboratorium på primär eller metastaserande tumör (SISH-positivitet definieras som ett förhållande på ≥2,0 för antalet HER2-genkopior och antalet signaler för CEP17)
6. Har en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 (En lesion som fått tidigare strålbehandling kan inte vara en mätbar lesion.)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
8. LVEF ≥50 % bestämt med antingen ekokardiogram eller multipel gated acquisition scan (MUGA)

9. Tillräcklig organfunktion enligt följande laboratorievärden under screening

   a. Patienter får inte ha behövt blodtransfusion eller stöd för tillväxtfaktor ≤14 dagar före provtagning vid screening för följande: i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Blodplättar ≥75 x 109/L iii. Hemoglobin ≥90 g/L b. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN (övre normalgräns) eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet ≥60 mL/min/1,73 m2 (bilaga 8) c. Totalt bilirubin i serum ≤1,5 ​​x ULN (totalt bilirubin måste vara <3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom) d. AST och ALT ≤3 x ULN

10. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under studiens varaktighet och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedel och ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest ≤7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet (bilaga 9)
11. Icke-sterila män måste vara villiga att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel under hela studien och i 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedel (bilaga 9)
12. Manliga försökspersoner måste gå med på att inte donera spermier och kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte donera oocyter från och med screening och under hela studieperioden och i 7 månader efter avslutad behandling

Exklusions kriterier:

1. Har tidigare fått zanidatamab (trastuzumab eller annan anti-HER2-behandling är acceptabel som tidigare behandling).
2. Har tidigare fått Tislelizumab, anti-programmerad celldöd-1 (PD-1) antikropp, anti-PD-L1 antikropp, anti-programmerad celldöd-ligand 2 (PD-L2) antikropp, anti-CD137 antikropp, anti-cytotoxisk T lymfocytassocierad antigen 4 (CTLA-4) antikropp, eller andra terapeutiska antikroppar eller farmakoterapier för reglering av T-celler.

3. Aktiv leptomeningeal sjukdom eller okontrollerad hjärnmetastasering. Patienter med tvetydiga fynd eller med bekräftade hjärnmetastaser är berättigade till inskrivning förutsatt att de är asymtomatiska och radiologiskt stabila utan behov av kortikosteroidbehandling i ≥ 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

   Obs: Behörighet med avseende på den anatomiska platsen för hjärnmetastaser och krav på att patienter med nya asymtomatiska metastaser ska få strålbehandling/kirurgi innan de registreras i denna studie, kommer att bestämmas enligt utredarens medicinska bedömning och konsultation.

4. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar som kan återfalla.

   Obs: Patienter med följande sjukdomar är inte uteslutna och kan fortsätta till ytterligare screening:

   1. Kontrollerad typ I-diabetes
   2. Hypotyreos (förutsatt att den endast hanteras med hormonbehandling)
   3. Kontrollerad celiaki
   4. Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci)
   5. Någon annan sjukdom som inte förväntas återkomma i frånvaro av yttre utlösande faktorer
5. Alla aktiva maligniteter ≤2 år före första dosen av studieläkemedlet förutom den specifika cancer som undersöks i denna studie och varje lokalt återkommande cancer som har behandlats kurativt (t. i livmoderhalsen eller bröstet).

6. Alla tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv medicin ≤14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

   Obs: Patienter som för närvarande eller tidigare har varit på någon av följande steroidkurer är inte uteslutna:

   1. Binjurersättningssteroid (dos ≤ 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande)
   2. Topikal, okulär, intraartikulär, intranasal eller inhalerad kortikosteroid med minimal systemisk absorption
   3. Kort kur (≤7 dagar) med kortikosteroid föreskriven profylaktiskt (t.ex. för kontrastfärgsallergi) eller för behandling av ett icke-autoimmunt tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen)
7. Med okontrollerad diabetes eller >Grad 1 laboratorietestavvikelser i kalium, natrium eller korrigerat kalcium trots standard medicinsk behandling eller ≥Grad 3 hypoalbuminemi ≤14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Med en historia av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade sjukdomar inklusive lungfibros, akuta lungsjukdomar, etc.; en bedömning av lungfunktionen kommer att göras vid screening (se avsnitt 7.1.4)

9. Med svåra kroniska eller aktiva infektioner som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling, inklusive tuberkulosinfektion, etc.

   • Allvarliga infektioner inom 4 veckor före eller första dosen av studieläkemedlet, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
   • Fick terapeutiska orala eller intravenösa antibiotika inom 2 veckor före första cykeln av studieläkemedlet
10. En känd historia av HIV-infektion.

11. Patienter med obehandlade bärare av kronisk hepatit B eller kronisk hepatit B-virus (HBV) vars HBV-DNA är >500 IE/ml eller patienter med aktivt hepatit C-virus (HCV) ska uteslutas.

    Obs: Inaktiva bärare av hepatit B-ytantigen (HBsAg), behandlad och stabil hepatit B (HBV-DNA <500 IE/ml) och botade hepatit C-patienter kan registreras.

12. Alla större kirurgiska ingrepp som kräver generell anestesi ≤28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
13. Tidigare allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.

14. Någon av följande kardiovaskulära riskfaktorer:

    1. Bröstsmärta i hjärtat, definierad som måttlig smärta som begränsar instrumentella aktiviteter i det dagliga livet, ≤28 dagar före första dosen av studieläkemedlet
    2. Lungemboli ≤28 dagar före första dosen av studieläkemedlet
    3. Eventuell anamnes på akut hjärtinfarkt ≤6 månader före första dosen av studieläkemedlet
    4. Eventuell historia av hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klassificering III eller IV ≤6 månader före första dosen av studieläkemedlet (bilaga 6)
    5. Varje händelse av ventrikulär arytmi ≥Grad 2 i svårighetsgrad ≤6 månader före första dosen av studieläkemedlet
    6. Eventuell cerebrovaskulär olycka i anamnesen ≤6 månader före första dosen av studieläkemedlet
    7. Okontrollerad hypertoni: systoliskt tryck ≥160 mmHg eller diastoliskt tryck ≥100 mmHg trots antihypertonimediciner ≤28 dagar före första dosen av läkemedel
    8. Varje episod av synkope eller anfall ≤28 dagar före första dosen av studieläkemedlet
15. En historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
16. Har fått någon kemoterapi, immunterapi (t.ex. interleukin, interferon, tymosin) eller någon undersökningsterapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter den första studieläkemedlets administrering.
17. Har fått något växtbaserat läkemedel som används för att kontrollera cancer inom 14 dagar efter den första administreringen av studieläkemedlet.
18. Patienter med toxicitet (som ett resultat av tidigare anticancerterapi) som inte har återhämtat sig till baslinjen eller stabiliserats, förutom biverkningar som inte anses vara en sannolika säkerhetsrisk (t.ex. alopeci, neuropati och specifika laboratorieavvikelser).
19. Administrerades ett levande vaccin ≤4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Säsongsvacciner mot influensa är i allmänhet inaktiverade vacciner och är tillåtna. Covid-19-vaccin är tillåtna om inte levande vacciner. Intranasala vacciner är levande vacciner och är inte tillåtna.
20. Underliggande medicinska tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) eller alkohol- eller drogmissbruk eller beroende som kommer att vara ogynnsamma för administreringen av studieläkemedlet eller påverka förklaringen av drogtoxicitet eller biverkningar eller resultera i otillräcklig eller kan försämra efterlevnaden av studiens uppförande.
21. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk studie.

22. Har QT-korrigerat (QTc)-intervall (korrigerat med Fridericias metod) >470 msek (om tillämpligt).

    Obs: Om någon patient har QTc-intervall >450 msek på initialt EKG, kommer uppföljnings-EKG att utföras [i tre exemplar] för att utesluta resultatet

23. Fick strålbehandling inom 14 dagar före randomisering.
24. Total livslängd antracyklinbelastning som överstiger 360 mg/m2 doxorubicin eller motsvarande.
25. Akut eller kronisk okontrollerad njursjukdom, pankreatit eller leversjukdom (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
26. Kvinnor som ammar eller är gravida, och kvinnor och män som planerar en graviditet.

27. Med följande sjukdomsrelaterade riskfaktorer:

    1. Kliniskt signifikant blödning (≥Grad 3) från mag-tarmkanalen (GI) inom 4 veckor före randomisering
    2. Kliniskt signifikant tarmobstruktion (≥Grad 3)
28. Ansamling av pleura-, ascitic- eller perikardvätska som kräver dränering eller diuretika inom 2 veckor före randomisering. Mottagande av diuretika av andra skäl är acceptabelt