Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności tislelizumabu w skojarzeniu z zanidatamabem jako drugiego rzutu w HER2-dodatnim zaawansowanym raku żołądka w badaniu K-Umbrella

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz zrozumienia i wyrażenia zgody na przestrzeganie wymagań badania i harmonogramu ocen
2. Wiek ≥19 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody (lub pełnoletni wiek zgody w jurysdykcji, w której odbywa się badanie)
3. Ma histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego gruczolakoraka żołądka/GEJ (przerzuty ogólnoustrojowe lub miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego gruczolakoraka żołądka/GEJ)
4. Postęp w stosunku do wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej I rzutu (dozwolona jest nie więcej niż jedna wcześniejsza linia leczenia; trastuzumab lub inna terapia anty-HER2 jest dopuszczalna jako leczenie wcześniejsze, z wyjątkiem zanidatamabu)

5. Ma udokumentowany guz HER2-dodatni w pierwotnej lub przerzutowej tkance nowotworowej

   1. HER2-dodatni guz zdefiniowany jako IHC 3+; LUB
   2. IHC 2+ w połączeniu z SISH + (lub FISH), zgodnie z oceną lokalnego laboratorium na guzie pierwotnym lub z przerzutami (dodatni wynik SISH definiuje się jako stosunek ≥2,0 dla liczby kopii genu HER2 do liczby sygnałów dla CEP17)
6. Ma mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (Zmiana, która została wcześniej poddana radioterapii, nie może być zmianą mierzalną).
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
8. LVEF ≥50%, jak określono za pomocą echokardiogramu lub skanu z wielokrotną bramkowaną akwizycją (MUGA)

9. Odpowiednia czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne podczas badań przesiewowych

   a. Pacjenci nie mogą wymagać transfuzji krwi ani podawania czynnika wzrostu ≤14 dni przed pobraniem próbki podczas badań przesiewowych w kierunku: i. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l ii. Płytki krwi ≥75 x 109/l iii. Hemoglobina ≥90 g/l b. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (górna granica normy) lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥60 ml/min/1,73 m2 (załącznik 8) Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (bilirubina całkowita musi wynosić <3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta) d. AspAT i AlAT ≤3 x GGN

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń w czasie trwania badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy ≤7 dni od pierwszej dawki badanego leku (Załącznik 9)
11. Niesterylni mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń w czasie trwania badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków (Załącznik 9)
12. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia, a kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie oocytów począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia

Kryteria wyłączenia:

1. otrzymywał wcześniej zanidatamab (trastuzumab lub inna terapia anty-HER2 jest dopuszczalna jako leczenie wstępne).
2. otrzymywali wcześniej tislelizumab, przeciwciało skierowane przeciwko programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1), przeciwciało anty-PD-L1, przeciwciało skierowane przeciwko ligandowi zaprogramowanej śmierci komórkowej 2 (PD-L2), przeciwciało anty-CD137, przeciwciało antycytotoksyczne T przeciwciało związane z antygenem 4 (CTLA-4) lub inne przeciwciała terapeutyczne lub farmakoterapie do regulacji komórek T.

3. Aktywna choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowane przerzuty do mózgu. Pacjenci z niejednoznacznymi wynikami lub z potwierdzonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do włączenia, pod warunkiem, że są bezobjawowi i stabilni radiologicznie bez potrzeby leczenia kortykosteroidami przez ≥ 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Kwalifikacja w odniesieniu do anatomicznej lokalizacji przerzutów do mózgu i wymaganie, aby pacjenci z nowymi bezobjawowymi przerzutami zostali poddani radioterapii/operacji przed włączeniem do tego badania, zostanie określona na podstawie oceny medycznej badacza i konsultacji.

4. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać.

   Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą przejść do dalszych badań przesiewowych:

   1. Kontrolowana cukrzyca typu I
   2. Niedoczynność tarczycy (pod warunkiem, że jest leczona wyłącznie hormonalną terapią zastępczą)
   3. Kontrolowana celiakia
   4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie)
   5. Każda inna choroba, która nie przewiduje się nawrotu przy braku zewnętrznych czynników wyzwalających
5. Każdy aktywny nowotwór złośliwy występujący ≤2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem określonego nowotworu objętego badaniem oraz wszelkich miejscowo nawracających nowotworów, które zostały wyleczone (np. wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy lub piersi).

6. Każdy stan, który wymagał ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: nie wyklucza się pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości stosowali którykolwiek z następujących schematów leczenia sterydami:

   1. Steroid zastępujący nadnercza (dawka prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub odpowiednik)
   2. Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym
   3. Krótki kurs (≤7 dni) kortykosteroidów przepisywanych profilaktycznie (np. w przypadku alergii na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu stanu nieautoimmunologicznego (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
7. Z niekontrolowaną cukrzycą lub nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych >1. stopnia stężenia potasu, sodu lub skorygowanego wapnia pomimo standardowego postępowania medycznego lub hipoalbuminemią ≥3. stopnia ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Z historią śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanych chorób, w tym zwłóknienia płuc, ostrych chorób płuc itp.; podczas badania przesiewowego zostanie przeprowadzona ocena czynności płuc (patrz sekcja 7.1.4)

9. Z ciężkimi przewlekłymi lub czynnymi infekcjami wymagającymi ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej, w tym z zakażeniem gruźlicą itp.

   • Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
   • Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed pierwszym cyklem badanego leku
10. Znana historia zakażenia wirusem HIV.

11. Należy wykluczyć pacjentów z nieleczonym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), u których DNA HBV >500 j.m./ml lub pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

    Uwaga: Pacjenci z nieaktywnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczeni i stabilni pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV <500 IU/ml) oraz wyleczeni pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania.

12. Każdy poważny zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.

14. Którykolwiek z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

    1. Ból serca w klatce piersiowej, definiowany jako ból o umiarkowanym nasileniu, który ogranicza codzienne czynności instrumentalne, ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    2. Zatorowość płucna ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    3. Jakikolwiek ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ≤6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    4. Każda niewydolność serca w wywiadzie spełniająca klasyfikację III lub IV New York Heart Association (NYHA) ≤6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Załącznik 6)
    5. Jakiekolwiek zdarzenie komorowej arytmii ≥ 2. stopnia nasilenia ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    6. Jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie ≤6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku
    8. Każdy epizod omdlenia lub napadu ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
15. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
16. Otrzymał jakąkolwiek chemioterapię, immunoterapię (np. interleukina, interferon, tymozyna) lub jakiekolwiek eksperymentalne terapie w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszego podania badanego leku.
17. Otrzymał jakikolwiek lek ziołowy stosowany do zwalczania raka w ciągu 14 dni od pierwszego podania badanego leku.
18. Pacjenci z toksycznością (w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej), która nie powróciła do stanu wyjściowego lub nie ustabilizowała się, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, których nie uważa się za prawdopodobne zagrożenie bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne).
19. Podawano żywą szczepionkę ≤4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Sezonowe szczepionki przeciwko grypie są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone. Szczepionki przeciwko COVID-19 są dozwolone, jeśli nie żywe szczepionki. Szczepionki donosowe są żywymi szczepionkami i nie są dozwolone.
20. Uwarunkowania medyczne (w tym nieprawidłowości laboratoryjne) lub nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub narkotyków, które będą niekorzystne dla podawania badanego leku lub wpłyną na wyjaśnienie toksyczności leku lub działań niepożądanych lub będą skutkować niewystarczającą zgodnością z przebiegiem badania lub mogą ją osłabić.
21. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.

22. Czy skorygowany odstęp QT (QTc) (skorygowany metodą Fridericii) > 470 ms (jeśli dotyczy).

    Uwaga: Jeśli jakikolwiek pacjent ma odstęp QTc >450 ms we wstępnym EKG, zostanie wykonane kontrolne EKG [w trzech powtórzeniach], aby wykluczyć wynik

23. Otrzymali radioterapię w ciągu 14 dni przed randomizacją.
24. Całkowite obciążenie antracyklinami przez całe życie przekraczające 360 ​​mg/m2 doksorubicyny lub odpowiednika.
25. Ostra lub przewlekła niekontrolowana choroba nerek, zapalenie trzustki lub choroba wątroby (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza).
26. Kobiety karmiące piersią lub w ciąży oraz kobiety i mężczyźni planujący ciążę.

27. Z następującymi czynnikami ryzyka związanymi z chorobą:

    1. Klinicznie istotne krwawienie (stopień ≥ 3) z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
    2. Klinicznie istotna niedrożność jelit (≥stopień 3)
28. Nagromadzenie płynu opłucnowego, puchlinowego lub osierdziowego wymagające drenażu lub leków moczopędnych w ciągu 2 tygodni przed randomizacją. Przyjmowanie leków moczopędnych z innych powodów jest dopuszczalne