Estudo para avaliar a segurança e a eficácia do tislelizumabe em combinação com o zanidatamabe como segunda linha no câncer gástrico avançado HER2-positivo no estudo K-Umbrella

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e pode entender e concordar em cumprir os requisitos do estudo e o cronograma de avaliações
2. Idade ≥19 anos no dia da assinatura do formulário de consentimento informado (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está sendo realizado)
3. Tem um diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma gástrico/GEJ avançado (metástase sistêmica ou adenocarcinoma gástrico/GEJ irressecável localmente avançado)
4. Progrediu de quimioterapia sistêmica de 1ª linha anterior (não é permitida mais de uma linha anterior de tratamento; trastuzumabe ou outra terapia anti-HER2 é aceitável como tratamento anterior, exceto zanidatamabe)

5. Tem um tumor HER2-positivo documentado em tecido tumoral primário ou metastático

   1. tumor HER2-positivo definido como IHC 3+; OU
   2. IHC 2+ em combinação com SISH + (ou FISH), conforme avaliado pelo laboratório local em tumor primário ou metastático (a positividade SISH é definida como uma proporção de ≥2,0 para o número de cópias do gene HER2 para o número de sinais para CEP17)
6. Tem doença mensurável conforme determinado pelo RECIST 1.1 (uma lesão que recebeu radioterapia prévia não pode ser uma lesão mensurável).
7. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
8. FEVE ≥50% conforme determinado por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)

9. Função adequada do órgão, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais durante a triagem

   uma. Os pacientes não devem ter exigido uma transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento ≤14 dias antes da coleta da amostra na triagem para o seguinte: i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Plaquetas ≥75 x 109/L iii. Hemoglobina ≥90 g/L b. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN (limite superior do normal) ou taxa de filtração glomerular estimada ≥60 mL/min/1,73 m2 (Anexo 8) c. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x LSN (a bilirrubina total deve ser <3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilberts) d. AST e ALT ≤3 x LSN

10. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por 7 meses após a última dose dos medicamentos do estudo, e ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo ≤ 7 dias da primeira dose da droga do estudo (Apêndice 9)
11. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e por 7 meses após a última dose dos medicamentos do estudo (Apêndice 9)
12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma e indivíduos do sexo feminino devem concordar em não doar oócitos desde a triagem e durante todo o período do estudo e por 7 meses após a descontinuação do tratamento

Critério de exclusão:

1. Ter recebido anteriormente zanidatamab (trastuzumab ou outra terapia anti-HER2 é aceitável como tratamento anterior).
2. Já receberam tislelizumabe, anticorpo anti-morte celular programada-1 (PD-1), anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-ligante da morte celular programada 2 (PD-L2), anticorpo anti-CD137, anticorpo anti-T citotóxico anticorpo do antígeno 4 associado a linfócitos (CTLA-4), ou outros anticorpos terapêuticos ou farmacoterapias para a regulação de células T.

3. Doença leptomeníngea ativa ou metástase cerebral descontrolada. Pacientes com achados duvidosos ou com metástases cerebrais confirmadas são elegíveis para inscrição, desde que sejam assintomáticos e radiologicamente estáveis ​​sem a necessidade de tratamento com corticosteroides por ≥ 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   Nota: A elegibilidade com relação à localização anatômica da metástase cerebral e a necessidade de pacientes com novas metástases assintomáticas receberem radioterapia/cirurgia antes de se inscreverem neste estudo serão determinadas por julgamento e consulta médica do investigador.

4. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem recidivar.

   Nota: Pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem prosseguir para triagem adicional:

   1. Diabetes tipo I controlado
   2. Hipotireoidismo (desde que seja tratado apenas com terapia de reposição hormonal)
   3. doença celíaca controlada
   4. Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia)
   5. Qualquer outra doença cuja recorrência não é esperada na ausência de fatores desencadeantes externos
5. Qualquer malignidade ativa ≤2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto para o câncer específico sob investigação neste estudo e qualquer câncer localmente recorrente que tenha sido tratado curativamente (por exemplo, câncer de pele de células basais ou escamosas ressecadas, câncer de bexiga superficial, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama).

6. Qualquer condição que exigisse tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outra medicação imunossupressora ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   Nota: Os pacientes que estão atualmente ou já estiveram em qualquer um dos seguintes regimes de esteróides não são excluídos:

   1. Esteróide de reposição adrenal (dose ≤ 10 mg por dia de prednisona ou equivalente)
   2. Corticosteroide tópico, ocular, intra-articular, intranasal ou inalatório com absorção sistêmica mínima
   3. Curso curto (≤ 7 dias) de corticosteróide prescrito profilaticamente (por exemplo, para alergia a corantes de contraste) ou para o tratamento de uma condição não autoimune (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alergênio de contato)
7. Com diabetes não controlada ou anormalidades nos testes laboratoriais >Grau 1 em potássio, sódio ou cálcio corrigido, apesar do tratamento médico padrão ou hipoalbuminemia ≥Grau 3 ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Com história de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças não controladas incluindo fibrose pulmonar, doenças pulmonares agudas, etc.; uma avaliação da função pulmonar será realizada na triagem (consulte a Seção 7.1.4)

9. Com infecções crônicas ou ativas graves que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo infecção por tuberculose, etc.

   • Infecções graves dentro de 4 semanas antes ou primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
   • Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes do primeiro ciclo do medicamento do estudo
10. Uma história conhecida de infecção pelo HIV.

11. Pacientes com hepatite B crônica não tratada ou portadores do vírus da hepatite B crônica (VHB) cujo DNA do VHB é >500 UI/mL ou pacientes com vírus da hepatite C (VHC) ativo devem ser excluídos.

    Observação: portadores inativos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), hepatite B tratada e estável (HBV DNA <500 UI/mL) e pacientes curados da hepatite C podem ser inscritos.

12. Qualquer procedimento cirúrgico importante que exija anestesia geral ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos.

14. Qualquer um dos seguintes fatores de risco cardiovascular:

    1. Dor torácica cardíaca, definida como dor moderada que limita as atividades instrumentais da vida diária, ≤ 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
    2. Embolia pulmonar ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
    3. Qualquer história de infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
    4. Qualquer história de insuficiência cardíaca que atenda à Classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ≤ 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo (Apêndice 6)
    5. Qualquer evento de arritmia ventricular ≥Grau 2 em gravidade ≤6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
    6. Qualquer história de acidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
    7. Hipertensão não controlada: pressão sistólica ≥160 mmHg ou pressão diastólica ≥100 mmHg apesar dos medicamentos anti-hipertensivos ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento
    8. Qualquer episódio de síncope ou convulsão ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
15. História de reações graves de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
16. Recebeu qualquer quimioterapia, imunoterapia (por exemplo, interleucina, interferon, timosina) ou qualquer terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) da primeira administração do medicamento do estudo.
17. Recebeu qualquer medicamento fitoterápico usado para controlar o câncer dentro de 14 dias após a administração do primeiro medicamento do estudo.
18. Pacientes com toxicidades (como resultado de terapia anticancerígena anterior) que não se recuperaram da linha de base ou estabilizaram, exceto para EAs não considerados um provável risco de segurança (por exemplo, alopecia, neuropatia e anormalidades laboratoriais específicas).
19. Foi administrada uma vacina viva ≤4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: As vacinas sazonais para influenza são geralmente vacinas inativadas e são permitidas. As vacinas COVID-19 são permitidas, se não forem vacinas vivas. As vacinas intranasais são vacinas vivas e não são permitidas.
20. Condições médicas subjacentes (incluindo anormalidades laboratoriais) ou abuso ou dependência de álcool ou drogas que serão desfavoráveis ​​para a administração do medicamento do estudo ou afetarão a explicação da toxicidade do medicamento ou EAs ou resultarão em insuficiência ou podem prejudicar a adesão à condução do estudo.
21. Participação concomitante em outro estudo clínico terapêutico.

22. Tem intervalo QT corrigido (QTc) (corrigido pelo método de Fridericia) >470 mseg (se aplicável).

    Nota: Se algum paciente tiver intervalo QTc >450 mseg no ECG inicial, o ECG de acompanhamento será realizado [em triplicado] para excluir o resultado

23. Recebeu radioterapia 14 dias antes da randomização.
24. Carga total de antraciclina ao longo da vida superior a 360 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente.
25. Doença renal aguda ou crônica não controlada, pancreatite ou doença hepática (com exceção de indivíduos com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
26. Mulheres que estão amamentando ou grávidas e mulheres e homens que planejam uma gravidez.

27. Com os seguintes fatores de risco relacionados à doença:

    1. Sangramento clinicamente significativo (≥Grau 3) do trato gastrointestinal (GI) dentro de 4 semanas antes da randomização
    2. Obstrução intestinal clinicamente significativa (≥Grau 3)
28. Acúmulo de líquido pleural, ascítico ou pericárdico requerendo drenagem ou drogas diuréticas dentro de 2 semanas antes da randomização. A recepção de medicamentos diuréticos por outras razões é aceitável