Исследование по оценке безопасности и эффективности тислелизумаба в комбинации с занидатамабом в качестве 2-й линии при HER2-положительном распространенном раке желудка в исследовании K-Umbrella

Критерии включения:

1. Способен дать письменное информированное согласие и может понять и согласиться соблюдать требования исследования и график оценок
2. Возраст ≥19 лет на день подписания формы информированного согласия (или установленный законом возраст согласия в юрисдикции, в которой проводится исследование)
3. Имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенной аденокарциномы желудка / GEJ (системные метастазы или местно-распространенная нерезектабельная аденокарцинома желудка / GEJ)
4. Прогрессирование по сравнению с предыдущей системной химиотерапией 1-й линии (разрешено не более одной предыдущей линии лечения; трастузумаб или другая анти-HER2-терапия приемлема в качестве предшествующего лечения, за исключением занидатамаба)

5. Имеет подтвержденную HER2-положительную опухоль в первичной или метастатической опухолевой ткани.

   1. HER2-положительная опухоль определяется как IHC 3+; ИЛИ
   2. IHC 2+ в сочетании с SISH + (или FISH), по оценке местной лаборатории на первичную или метастатическую опухоль (положительность SISH определяется как отношение ≥2,0 количества копий гена HER2 к количеству сигналов для CEP17)
6. Имеет поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 (поражение, которое ранее подвергалось лучевой терапии, не может быть поддающимся измерению поражением).
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
8. ФВ ЛЖ ≥50% по данным эхокардиограммы или сканирования с множественным стробированием (MUGA)

9. Адекватная функция органов, на что указывают следующие лабораторные показатели во время скрининга

   а. Пациенты не должны нуждаться в переливании крови или поддержке факторами роста ≤14 дней до сбора образцов при скрининге на следующее: i. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л ii. Тромбоциты ≥75 x 109/л iii. Гемоглобин ≥90 г/л б. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN (верхняя граница нормы) или расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥60 мл/мин/1,73 м2 (Приложение 8) в. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН (общий билирубин должен быть <3 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера) d. АСТ и АЛТ ≤3 x ВГН

10. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов, а также иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение ≤7 дней после первой дозы. исследуемого препарата (Приложение 9)
11. Нестерильные мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов (Приложение 9).
12. Субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму, а субъекты женского пола должны согласиться не сдавать ооциты, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 7 месяцев после прекращения лечения.

Критерий исключения:

1. Ранее получали занидатамаб (трастузумаб или другая анти-HER2 терапия приемлема в качестве предварительного лечения).
2. Ранее получали тислелизумаб, антитело против запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1), антитело против PD-L1, антитело против лиганда запрограммированной гибели клеток 2 (PD-L2), антитело против CD137, антитело против цитотоксического T антитело к ассоциированному с лимфоцитами антигену 4 (CTLA-4) или другие терапевтические антитела или фармакотерапевтические средства для регуляции Т-клеток.

3. Активное лептоменингеальное заболевание или неконтролируемые метастазы в головной мозг. Пациенты с сомнительными результатами или с подтвержденными метастазами в головной мозг имеют право на включение при условии, что они бессимптомны и радиологически стабильны и не нуждаются в лечении кортикостероидами в течение ≥ 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Право на участие в исследовании в отношении анатомического расположения метастазов в головном мозге и требования о том, чтобы пациенты с новыми бессимптомными метастазами получали лучевую терапию/хирургическое вмешательство перед включением в это исследование, будут определяться на основании медицинского заключения и консультации исследователя.

4. Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать.

   Примечание: Пациенты со следующими заболеваниями не исключаются и могут пройти дальнейшее обследование:

   1. Контролируемый диабет I типа
   2. Гипотиреоз (при условии, что он лечится только заместительной гормональной терапией)
   3. Контролируемая целиакия
   4. Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция)
   5. Любое другое заболевание, рецидив которого не ожидается при отсутствии внешних провоцирующих факторов.
5. Любое активное злокачественное новообразование ≤2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением специфического рака, изучаемого в этом исследовании, и любого местно-рецидивирующего рака, который лечился радикально (например, резецированный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ). шейки матки или молочной железы).

6. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (>10 мг в день преднизолона или его эквивалента), либо другими иммунодепрессантами за ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание: не исключаются пациенты, которые в настоящее время или ранее принимали любой из следующих режимов стероидов:

   1. Стероид для замены надпочечников (доза ≤ 10 мг в день преднизолона или эквивалента)
   2. Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией
   3. Короткий курс (≤7 дней) кортикостероидов, назначаемых профилактически (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунного состояния (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном)
7. При неконтролируемом диабете или >1 степени отклонения лабораторных показателей калия, натрия или скорректированного кальция, несмотря на стандартное медикаментозное лечение, или ≥3 степени гипоальбуминемии ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита или неконтролируемых заболеваний, включая легочный фиброз, острые заболевания легких и др.; оценка функции легких будет проводиться при скрининге (см. Раздел 7.1.4)

9. При тяжелых хронических или активных инфекциях, требующих системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, в том числе при туберкулезной инфекции и др.

   • Тяжелые инфекции в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
   • Получали терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до первого цикла исследуемого препарата.
10. Известный анамнез ВИЧ-инфекции.

11. Следует исключить пациентов с нелеченым хроническим гепатитом В или носителей вируса хронического гепатита В (ВГВ), у которых уровень ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл, или пациентов с активным вирусом гепатита С (ВГС).

    Примечание. Могут быть зарегистрированы носители неактивного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом В (ДНК ВГВ <500 МЕ/мл) и вылеченные пациенты с гепатитом С.

12. Любая крупная хирургическая процедура, требующая общей анестезии за ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов.

14. Любой из следующих сердечно-сосудистых факторов риска:

    1. Сердечная боль в груди, определяемая как умеренная боль, которая ограничивает инструментальную деятельность в повседневной жизни, ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
    2. Легочная эмболия ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата
    3. Любая история острого инфаркта миокарда ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    4. Любая история сердечной недостаточности, соответствующая классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (Приложение 6)
    5. Любое событие желудочковой аритмии ≥2 степени тяжести за ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    6. Любой случай нарушения мозгового кровообращения в анамнезе ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    7. Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥100 мм рт.ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов ≤28 дней до первой дозы препарата
    8. Любой эпизод обморока или судорог ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата
15. Тяжелые реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
16. Получал какую-либо химиотерапию, иммунотерапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин) или любую исследуемую терапию в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после первого введения исследуемого препарата.
17. Получал какие-либо лекарственные травы, используемые для борьбы с раком, в течение 14 дней после первого приема исследуемого препарата.
18. Пациенты с токсичностью (в результате предшествующей противоопухолевой терапии), которые не восстановились до исходного уровня или не стабилизировались, за исключением нежелательных явлений, которые не считаются вероятным риском для безопасности (например, алопеция, невропатия и специфические лабораторные отклонения).
19. Вводили живую вакцину за ≤4 недели до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Сезонные вакцины против гриппа, как правило, представляют собой инактивированные вакцины и разрешены. Вакцины против COVID-19 разрешены, если не живые вакцины. Интраназальные вакцины являются живыми вакцинами и не допускаются.
20. Сопутствующие медицинские состояния (включая лабораторные отклонения) или злоупотребление алкоголем или наркотиками или зависимость, которые будут неблагоприятными для введения исследуемого препарата или повлияют на объяснение токсичности препарата или НЯ, или приведут к недостаточному или могут ухудшить соблюдение условий проведения исследования.
21. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.

22. Имеет скорректированный интервал QT (QTc) (скорректированный по методу Фридериции)> 470 мс (если применимо).

    Примечание. Если у какого-либо пациента интервал QTc > 450 мс на исходной ЭКГ, последующая ЭКГ будет выполнена [в трех экземплярах], чтобы исключить результат.

23. Получали лучевую терапию в течение 14 дней до рандомизации.
24. Общая пожизненная антрациклиновая нагрузка превышает доксорубицин 360 мг/м2 или эквивалент.
25. Острое или хроническое неконтролируемое заболевание почек, панкреатит или заболевание печени (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
26. Женщины, которые кормят грудью или беременны, а также женщины и мужчины, планирующие беременность.

27. Со следующими факторами риска, связанными с заболеванием:

    1. Клинически значимое кровотечение (≥3 степени) из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение 4 недель до рандомизации
    2. Клинически значимая кишечная непроходимость (≥3 степени)
28. Накопление плевральной, асцитической или перикардиальной жидкости, требующее дренирования или приема диуретиков в течение 2 недель до рандомизации. Допускается прием мочегонных препаратов по другим причинам.