Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de tislelizumab en combinación con zanidatamab como segunda línea en el cáncer gástrico avanzado positivo para HER2 en el ensayo K-Umbrella

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el programa de evaluaciones.
2. Edad ≥19 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado (o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio)
3. Tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma gástrico/GEJ avanzado (metástasis sistémica o adenocarcinoma gástrico/GEJ no resecable localmente avanzado)
4. Avanzado desde quimioterapia sistémica previa de primera línea (no se permite más de una línea de tratamiento previa; se acepta trastuzumab u otra terapia anti-HER2 como tratamiento previo, excepto zanidatamab)

5. Tiene un tumor HER2 positivo documentado en tejido tumoral primario o metastásico

   1. Tumor positivo para HER2 definido como IHC 3+; O
   2. IHC 2+ en combinación con SISH + (o FISH), según lo evaluado por el laboratorio local en el tumor primario o metastásico (la positividad de SISH se define como una proporción de ≥2.0 para el número de copias del gen HER2 al número de señales para CEP17)
6. Tiene una enfermedad medible según lo determinado por RECIST 1.1 (una lesión que recibió radioterapia previa no puede ser una lesión medible).
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
8. FEVI ≥50% según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)

9. Función adecuada del órgano según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio durante la selección

   una. Los pacientes no deben haber requerido una transfusión de sangre o apoyo con factor de crecimiento ≤14 días antes de la recolección de la muestra en la selección para lo siguiente: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L ii. Plaquetas ≥75 x 109/L iii. Hemoglobina ≥90 g/L b. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN (límite superior de la normalidad) o tasa de filtración glomerular estimada ≥60 ml/min/1,73 m2 (Anexo 8) c. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x ULN (la bilirrubina total debe ser <3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert) d. AST y ALT ≤3 x LSN

10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio, y tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa ≤ 7 días después de la primera dosis. del fármaco del estudio (Apéndice 9)
11. Los hombres no estériles deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio (Apéndice 9)
12. Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar ovocitos a partir de la selección y durante todo el período de estudio, y durante los 7 meses posteriores a la interrupción del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido previamente zanidatamab (trastuzumab u otra terapia anti-HER2 es aceptable como tratamiento previo).
2. Han recibido previamente tislelizumab, anticuerpo anti-muerte celular programada-1 (PD-1), anticuerpo anti-PD-L1, anticuerpo anti-muerte celular programada-ligando 2 (PD-L2), anticuerpo anti-CD137, anticuerpo anti-T citotóxico anticuerpo del antígeno 4 asociado a linfocitos (CTLA-4), u otros anticuerpos terapéuticos o farmacoterapias para la regulación de las células T.

3. Enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebral no controlada. Los pacientes con hallazgos equívocos o con metástasis cerebrales confirmadas son elegibles para la inscripción siempre que estén asintomáticos y radiológicamente estables sin necesidad de tratamiento con corticosteroides durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

   Nota: La elegibilidad con respecto a la ubicación anatómica de la metástasis cerebral y el requisito de que los pacientes con metástasis asintomática nueva reciban radioterapia/cirugía antes de inscribirse en este estudio, se determinará según el criterio médico y la consulta del investigador.

4. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer.

   Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden pasar a una evaluación adicional:

   1. Diabetes tipo I controlada
   2. Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal)
   3. Enfermedad celíaca controlada
   4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, alopecia)
   5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra en ausencia de factores desencadenantes externos
5. Cualquier malignidad activa ≤2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto el cáncer específico bajo investigación en este estudio y cualquier cáncer localmente recurrente que haya sido tratado de forma curativa (p. ej., cáncer de piel de células escamosas o basales resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama).

6. Cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

   Nota: No se excluyen los pacientes que actualmente reciben o han recibido alguno de los siguientes regímenes de esteroides:

   1. Esteroide de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente)
   2. Corticosteroide tópico, ocular, intraarticular, intranasal o inhalado con absorción sistémica mínima
   3. Ciclo corto (≤7 días) de corticosteroides prescritos de forma profiláctica (p. ej., para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto)
7. Con diabetes no controlada o anomalías en las pruebas de laboratorio de grado 1 en potasio, sodio o calcio corregido a pesar del tratamiento médico estándar o hipoalbuminemia de grado ≥ 3 ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades no controladas incluyendo fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc.; se realizará una evaluación de la función pulmonar en la selección (consulte la Sección 7.1.4)

9. Con infecciones crónicas o activas graves que requieran tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico, incluida la infección tuberculosa, etc.

   • Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores o la primera dosis del fármaco del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
   • Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al primer ciclo del fármaco del estudio
10. Antecedentes conocidos de infección por VIH.

11. Deben excluirse los pacientes con hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) cuyo ADN del VHB sea >500 UI/mL o pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) activo.

    Nota: Los portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) inactivo, los pacientes con hepatitis B tratados y estables (ADN del VHB <500 UI/mL) y los pacientes con hepatitis C curados pueden inscribirse.

12. Cualquier procedimiento quirúrgico mayor que requiera anestesia general ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos.

14. Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

    1. Dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, ≤ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
    2. Embolia pulmonar ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
    3. Cualquier antecedente de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
    4. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA) ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio (Apéndice 6)
    5. Cualquier evento de arritmia ventricular ≥Grado 2 en gravedad ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
    6. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
    7. Hipertensión no controlada: presión sistólica ≥160 mmHg o presión diastólica ≥100 mmHg a pesar de los medicamentos antihipertensivos ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco
    8. Cualquier episodio de síncope o convulsión ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
15. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
16. Ha recibido quimioterapia, inmunoterapia (por ejemplo, interleucina, interferón, timosina) o cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) de la primera administración del fármaco del estudio.
17. Ha recibido cualquier medicamento a base de hierbas utilizado para controlar el cáncer dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
18. Pacientes con toxicidades (como resultado de una terapia anticancerígena previa) que no se han recuperado al valor inicial o no se han estabilizado, excepto los EA que no se consideran un riesgo de seguridad probable (p. ej., alopecia, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas).
19. Se administró una vacuna viva ≤4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Las vacunas estacionales contra la influenza generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas COVID-19 están permitidas si no son vacunas vivas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.
20. Afecciones médicas subyacentes (incluidas anomalías de laboratorio) o abuso o dependencia de alcohol o drogas que serán desfavorables para la administración del fármaco del estudio o afectarán la explicación de la toxicidad del fármaco o los AA o darán como resultado un cumplimiento insuficiente o que podría afectar la realización del estudio.
21. Participación simultánea en otro estudio clínico terapéutico.

22. Tiene un intervalo QT corregido (QTc) (corregido por el método de Fridericia) >470 mseg (si corresponde).

    Nota: Si algún paciente tiene un intervalo QTc >450 mseg en el ECG inicial, se realizará un ECG de seguimiento [por triplicado] para excluir el resultado

23. Recibió radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
24. Carga total de antraciclinas de por vida superior a 360 mg/m2 de doxorrubicina o equivalente.
25. Enfermedad renal aguda o crónica no controlada, pancreatitis o enfermedad hepática (con la excepción de sujetos con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
26. Mujeres que están amamantando o embarazadas, y mujeres y hombres que planean un embarazo.

27. Con los siguientes factores de riesgo relacionados con la enfermedad:

    1. Sangrado clínicamente significativo (≥Grado 3) del tracto gastrointestinal (GI) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización
    2. Obstrucción intestinal clínicamente significativa (≥Grado 3)
28. Acumulación de líquido pleural, ascítico o pericárdico que requiera drenaje o fármacos diuréticos en las 2 semanas previas a la aleatorización. Se acepta la recepción de medicamentos diuréticos por otras razones.