Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di tislelizumab in combinazione con Zanidatamab come seconda linea nel carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo nello studio K-Umbrella

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni
2. Età ≥19 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato (o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio)
3. Ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma gastrico/GEJ avanzato (metastasi sistemiche o adenocarcinoma gastrico/GEJ localmente avanzato non resecabile)
4. Progressione da precedente chemioterapia sistemica di prima linea (non è consentita più di una precedente linea di trattamento; trastuzumab o altra terapia anti-HER2 è accettabile come trattamento precedente, ad eccezione di zanidatamab)

5. Ha un tumore HER2-positivo documentato nel tessuto tumorale primario o metastatico

   1. Tumore HER2-positivo definito come IHC 3+; O
   2. IHC 2+ in combinazione con SISH + (o FISH), come valutato dal laboratorio locale sul tumore primario o metastatico (la positività SISH è definita come un rapporto ≥2,0 per il numero di copie del gene HER2 rispetto al numero di segnali per CEP17)
6. Ha una malattia misurabile come determinato da RECIST 1.1 (una lesione che ha ricevuto una precedente radioterapia non può essere una lesione misurabile).
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
8. LVEF ≥50% come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multipla (MUGA)

9. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio durante lo screening

   un. I pazienti non devono aver richiesto una trasfusione di sangue o il supporto del fattore di crescita ≤14 giorni prima della raccolta del campione allo screening per quanto segue: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Piastrine ≥75 x 109/L iii. Emoglobina ≥90 g/L b. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN (limite superiore della norma) o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥60 ml/min/1,73 m2 (Appendice 8) c. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x ULN (la bilirubina totale deve essere <3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert) d. AST e ALT ≤3 x ULN

10. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio e avere un test di gravidanza su urina o siero negativo ≤7 giorni della prima dose del farmaco in studio (Appendice 9)
11. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio (Appendice 9)
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma e i soggetti di sesso femminile devono accettare di non donare ovociti a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento

Criteri di esclusione:

1. Hanno ricevuto in precedenza zanidatamab (trastuzumab o altra terapia anti-HER2 è accettabile come trattamento precedente).
2. Hanno ricevuto in precedenza Tislelizumab, anticorpo anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-ligando 2 morte cellulare programmata (PD-L2), anticorpo anti-CD137, anti-citotossico T antigene 4 associato ai linfociti (CTLA-4) o altri anticorpi terapeutici o farmacoterapie per la regolazione delle cellule T.

3. Malattia leptomeningea attiva o metastasi cerebrali incontrollate. I pazienti con risultati equivoci o con metastasi cerebrali confermate sono eleggibili per l'arruolamento a condizione che siano asintomatici e radiologicamente stabili senza necessità di trattamento con corticosteroidi per ≥ 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

   Nota: l'ammissibilità per quanto riguarda la posizione anatomica delle metastasi cerebrali e la necessità che i pazienti con nuove metastasi asintomatiche ricevano radioterapia/chirurgia prima dell'arruolamento in questo studio, sarà determinata in base al giudizio e alla consultazione medica dello sperimentatore.

4. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono ricadere.

   Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono procedere a ulteriori screening:

   1. Diabete di tipo I controllato
   2. Ipotiroidismo (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva)
   3. Celiachia controllata
   4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia)
   5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi in assenza di fattori scatenanti esterni
5. Qualsiasi tumore maligno attivo ≤2 anni prima della prima dose del farmaco in studio ad eccezione del tumore specifico oggetto di indagine in questo studio e qualsiasi tumore ricorrente localmente che è stato trattato in modo curativo (ad es. carcinoma della pelle a cellule basali o squamose resecato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o del seno).

6. Qualsiasi condizione che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

   Nota: non sono esclusi i pazienti che sono attualmente o sono stati precedentemente in uno dei seguenti regimi di steroidi:

   1. Steroide sostitutivo surrenale (dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
   2. Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo
   3. Breve ciclo (≤7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (ad es., per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (ad es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergeni da contatto)
7. - Con diabete non controllato o anomalie dei test di laboratorio > Grado 1 in potassio, sodio o calcio corretto nonostante la gestione medica standard o ipoalbuminemia ≥ Grado 3 ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Con storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie non controllate tra cui fibrosi polmonare, malattie polmonari acute, ecc.; una valutazione della funzione polmonare sarà condotta allo screening (vedi Sezione 7.1.4)

9. Con gravi infezioni croniche o attive che richiedono una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, inclusa l'infezione da tubercolosi, ecc.

   • Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti o prima dose del farmaco in studio, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
   • - Ha ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del primo ciclo del farmaco in studio
10. Una storia nota di infezione da HIV.

11. Devono essere esclusi i pazienti con epatite cronica B non trattata o portatori del virus dell'epatite B cronica (HBV) il cui DNA dell'HBV è >500 UI/mL o pazienti con virus dell'epatite C (HCV) attivo.

    Nota: possono essere arruolati i portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), i pazienti trattati e stabili con epatite B (HBV DNA <500 UI/mL) e i pazienti con epatite C curata.

12. - Qualsiasi procedura chirurgica maggiore che richieda anestesia generale ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.

14. Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

    1. Dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita le attività strumentali della vita quotidiana, ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
    2. Embolia polmonare ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
    3. - Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
    4. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca conforme alla classificazione III o IV della New York Heart Association (NYHA) ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio (Appendice 6)
    5. Qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥Grado 2 ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
    6. - Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
    7. Ipertensione non controllata: pressione sistolica ≥160 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco
    8. Qualsiasi episodio di sincope o convulsioni ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
15. Una storia di gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione.
16. - Ha ricevuto qualsiasi chemioterapia, immunoterapia (ad es. interleuchina, interferone, timosina) o qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
17. - Ha ricevuto qualsiasi medicinale a base di erbe usato per controllare il cancro entro 14 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
18. Pazienti con tossicità (a seguito di una precedente terapia antitumorale) che non si sono ripresi al basale o si sono stabilizzati, ad eccezione degli eventi avversi non considerati un probabile rischio per la sicurezza (ad esempio, alopecia, neuropatia e anomalie di laboratorio specifiche).
19. È stato somministrato un vaccino vivo ≤4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: i vaccini stagionali per l'influenza sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. I vaccini COVID-19 sono consentiti se non vaccini vivi. I vaccini intranasali sono vaccini vivi e non sono consentiti.
20. Condizioni mediche sottostanti (incluse anomalie di laboratorio) o abuso o dipendenza da alcol o droghe che saranno sfavorevoli per la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o influenzeranno la spiegazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi o si tradurranno in insufficiente o potrebbero compromettere la conformità con la condotta dello studio.
21. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.

22. Ha un intervallo QT corretto (QTc) (corretto con il metodo di Fridericia) >470 msec (se applicabile).

    Nota: se un paziente ha un intervallo QTc >450 msec all'ECG iniziale, verrà eseguito un ECG di follow-up [in triplicato] per escludere il risultato

23. - Radioterapia ricevuta entro 14 giorni prima della randomizzazione.
24. Carico totale di antracicline a vita superiore a 360 mg/m2 di doxorubicina o equivalente.
25. Malattia renale acuta o cronica non controllata, pancreatite o malattia epatica (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
26. Donne che allattano o sono incinte e donne e uomini che pianificano una gravidanza.

27. Con i seguenti fattori di rischio correlati alla malattia:

    1. Sanguinamento clinicamente significativo (≥Grado 3) dal tratto gastrointestinale (GI) entro 4 settimane prima della randomizzazione
    2. Ostruzione intestinale clinicamente significativa (≥Grado 3)
28. Accumulo di liquido pleurico, ascitico o pericardico che richieda drenaggio o farmaci diuretici entro 2 settimane prima della randomizzazione. Il ricevimento di farmaci diuretici per altri motivi è accettabile