Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tislelizumab in Kombination mit Zanidatamab als Zweitlinie bei HER2-positivem fortgeschrittenem Magenkrebs in K-Umbrella-Studie

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und kann die Anforderungen der Studie und des Bewertungsplans verstehen und zustimmen, diese einzuhalten
2. Alter ≥ 19 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (oder das gesetzliche Einwilligungsalter in der Gerichtsbarkeit, in der die Studie stattfindet)
3. Hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen Magen-/GEJ-Adenokarzinoms (systemische Metastasen oder lokal fortgeschrittenes inoperables Magen-/GEJ-Adenokarzinom)
4. Fortschreiten von einer vorherigen systemischen Chemotherapie der ersten Linie (nicht mehr als eine vorherige Behandlungslinie ist erlaubt; Trastuzumab oder eine andere Anti-HER2-Therapie ist als vorherige Behandlung akzeptabel, mit Ausnahme von Zanidatamab)

5. Hat einen dokumentierten HER2-positiven Tumor im primären oder metastasierten Tumorgewebe

   1. HER2-positiver Tumor definiert entweder als IHC 3+; ODER
   2. IHC 2+ in Kombination mit SISH + (oder FISH), wie durch ein örtliches Labor am primären oder metastasierten Tumor beurteilt (SISH-Positivität ist definiert als ein Verhältnis von ≥ 2,0 für die Anzahl der HER2-Genkopien zur Anzahl der Signale für CEP17)
6. Hat eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (Eine Läsion, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten hat, kann keine messbare Läsion sein.)
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
8. LVEF ≥50 %, bestimmt entweder durch Echokardiogramm oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)

9. Angemessene Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte während des Screenings angezeigt

   a. Die Patienten dürfen ≤14 Tage vor der Probenentnahme beim Screening für Folgendes keine Bluttransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung benötigt haben: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Blutplättchen ≥75 x 109/l iii. Hämoglobin ≥90 g/L b. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (Anlage 8) c. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Gesamtbilirubin muss bei Patienten mit Gilbert-Syndrom < 3 x ULN sein) d. AST und ALT ≤3 x ULN

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, und einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest ≤ 7 Tage nach der ersten Dosis haben des Studienmedikaments (Anhang 9)
11. Nicht sterile Männer müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Anhang 9).
12. Männliche Probanden müssen zustimmen, kein Sperma zu spenden, und weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie für 7 Monate nach Beendigung der Behandlung keine Eizellen zu spenden

Ausschlusskriterien:

1. Zanidatamab zuvor erhalten haben (Trastuzumab oder eine andere Anti-HER2-Therapie ist als vorherige Behandlung akzeptabel).
2. Haben zuvor Tislelizumab, Anti-Programmierter-Zelltod-1 (PD-1)-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand-2 (PD-L2)-Antikörper, Anti-CD137-Antikörper, Anti-zytotoxisches T Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4)-Antikörper oder andere therapeutische Antikörper oder Pharmakotherapien zur Regulierung von T-Zellen.

3. Aktive leptomeningeale Erkrankung oder unkontrollierte Hirnmetastasen. Patienten mit zweifelhaften Befunden oder mit bestätigten Hirnmetastasen kommen für die Aufnahme in die Studie infrage, vorausgesetzt, sie sind asymptomatisch und radiologisch stabil, ohne dass eine Kortikosteroidbehandlung für ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erforderlich ist.

   Hinweis: Die Eignung in Bezug auf die anatomische Lokalisation von Hirnmetastasen und die Anforderung, dass Patienten mit neuen asymptomatischen Metastasen eine Strahlentherapie/Operation erhalten müssen, bevor sie an dieser Studie teilnehmen, werden nach ärztlichem Urteil und Beratung durch den Prüfarzt bestimmt.

4. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können.

   Hinweis: Patienten mit den folgenden Krankheiten sind nicht ausgeschlossen und können zu einem weiteren Screening übergehen:

   1. Kontrollierter Typ-I-Diabetes
   2. Hypothyreose (vorausgesetzt, sie wird nur mit einer Hormonersatztherapie behandelt)
   3. Kontrollierte Zöliakie
   4. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie)
   5. Jede andere Krankheit, von der erwartet wird, dass sie ohne äußere auslösende Faktoren nicht wieder auftritt
5. Jede aktive bösartige Erkrankung ≤2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten spezifischen Krebses und jedes lokal wiederkehrenden Krebses, der kurativ behandelt wurde (z. B. resezierter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Carcinoma in situ). des Gebärmutterhalses oder der Brust).

6. Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erforderte ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   Hinweis: Patienten, die derzeit oder zuvor eines der folgenden Steroidschemata erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen:

   1. Nebennierenersatzsteroid (Dosis ≤ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent)
   2. Topisches, okulares, intraartikuläres, intranasales oder inhaliertes Kortikosteroid mit minimaler systemischer Resorption
   3. Kurze Behandlung (≤ 7 Tage) mit prophylaktisch verschriebenem Kortikosteroid (z. B. bei Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung einer Nicht-Autoimmunerkrankung (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ)
7. Mit unkontrolliertem Diabetes oder Labortestanomalien > Grad 1 bei Kalium, Natrium oder korrigiertem Kalzium trotz medizinischer Standardbehandlung oder Hypoalbuminämie ≥ Grad 3 ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, nicht infektiöser Pneumonitis oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich Lungenfibrose, akuten Lungenerkrankungen usw.; beim Screening wird eine Beurteilung der Lungenfunktion durchgeführt (siehe Abschnitt 7.1.4)

9. Bei schweren chronischen oder aktiven Infektionen, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern, einschließlich Tuberkuloseinfektion usw.

   • Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor oder der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
   • Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Zyklus des Studienmedikaments
10. Eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.

11. Patienten mit unbehandelter chronischer Hepatitis B oder Trägern des chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV), deren HBV-DNA >500 IE/ml ist, oder Patienten mit aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV) sollten ausgeschlossen werden.

    Hinweis: Träger von inaktivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), behandelte und stabile Hepatitis-B-Patienten (HBV-DNA <500 IE/ml) und geheilte Hepatitis-C-Patienten können aufgenommen werden.

12. Jeder größere chirurgische Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert ≤28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.

14. Einer der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren:

    1. Herz-Brustschmerz, definiert als mäßiger Schmerz, der die instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens einschränkt, ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    2. Lungenembolie ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    3. Jeglicher akuter Myokardinfarkt in der Anamnese ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    4. Jegliche Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, die die Klassifizierung III oder IV der New York Heart Association (NYHA) erfüllt ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Anhang 6)
    5. Jedes Ereignis einer ventrikulären Arrhythmie ≥Grad 2 im Schweregrad ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    6. Jede Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    7. Unkontrollierte Hypertonie: systolischer Druck ≥160 mmHg oder diastolischer Druck ≥100 mmHg trotz blutdrucksenkender Medikamente ≤28 Tage vor der ersten Dosis des Arzneimittels
    8. Jegliche Episode von Synkopen oder Krampfanfällen ≤28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
15. Eine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
16. Hat eine Chemotherapie, Immuntherapie (z. B. Interleukin, Interferon, Thymosin) oder irgendwelche Prüftherapien innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erhalten.
17. Hat innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein pflanzliches Arzneimittel zur Krebsbekämpfung erhalten.
18. Patienten mit Toxizitäten (als Ergebnis einer vorherigen Krebstherapie), die sich nicht auf den Ausgangswert erholt oder stabilisiert haben, mit Ausnahme von UEs, die nicht als wahrscheinliches Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie, Neuropathie und spezifische Laboranomalien).
19. Wurde ein Lebendimpfstoff ≤4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht. Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe sind in der Regel Totimpfstoffe und erlaubt. COVID-19-Impfstoffe sind erlaubt, wenn keine Lebendimpfstoffe. Intranasale Impfstoffe sind Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
20. Grundlegende medizinische Bedingungen (einschließlich Laboranomalien) oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, die für die Verabreichung des Studienmedikaments ungünstig sind oder die Erklärung der Arzneimitteltoxizität oder UE beeinflussen oder zu einer unzureichenden oder möglicherweise beeinträchtigten Einhaltung der Studiendurchführung führen.
21. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.

22. Hat ein QT-korrigiertes (QTc) Intervall (korrigiert nach Fridericias Methode) > 470 ms (falls zutreffend).

    Hinweis: Wenn ein Patient beim ersten EKG ein QTc-Intervall von >450 ms hat, wird ein Folge-EKG [in dreifacher Ausführung] durchgeführt, um das Ergebnis auszuschließen

23. Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung.
24. Anthracyclin-Gesamtbelastung über die Lebenszeit von mehr als 360 mg/m2 Doxorubicin oder Äquivalent.
25. Akute oder chronische unkontrollierte Nierenerkrankung, Pankreatitis oder Lebererkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
26. Frauen, die stillen oder schwanger sind, sowie Frauen und Männer, die eine Schwangerschaft planen.

27. Mit folgenden krankheitsbedingten Risikofaktoren:

    1. Klinisch signifikante Blutung (≥Grad 3) aus dem Gastrointestinaltrakt (GI) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
    2. Klinisch signifikanter Darmverschluss (≥Grad 3)
28. Ansammlung von Pleura-, Aszites- oder Perikardflüssigkeit, die eine Drainage oder Diuretika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung erfordert. Die Einnahme von Diuretika aus anderen Gründen ist akzeptabel