Étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du tislelizumab en association avec le zanidatamab en 2e ligne dans le cancer gastrique avancé HER2-positif dans l'essai K-Umbrella

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé écrit et peut comprendre et accepter de se conformer aux exigences de l'étude et du calendrier des évaluations
2. Âge ≥ 19 ans le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé (ou l'âge légal du consentement dans la juridiction dans laquelle l'étude se déroule)
3. A un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome gastrique / GEJ avancé (métastase systémique ou adénocarcinome gastrique / GEJ localement avancé non résécable)
4. A progressé depuis une chimiothérapie systémique de 1ère ligne antérieure (pas plus d'une ligne de traitement précédente n'est autorisée ; le trastuzumab ou un autre traitement anti-HER2 est acceptable comme traitement antérieur, à l'exception du zanidatamab)

5. A une tumeur HER2-positive documentée dans le tissu tumoral primaire ou métastatique

   1. Tumeur HER2 positive définie comme IHC 3+ ; OU ALORS
   2. IHC 2+ en association avec SISH + (ou FISH), tel qu'évalué par le laboratoire local sur une tumeur primaire ou métastatique (la positivité SISH est définie comme un rapport ≥ 2,0 pour le nombre de copies du gène HER2 sur le nombre de signaux pour CEP17)
6. A une maladie mesurable telle que déterminée par RECIST 1.1 (Une lésion qui a reçu une radiothérapie antérieure ne peut pas être une lésion mesurable.)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance 0 ou 1
8. FEVG ≥ 50 % tel que déterminé par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)

9. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage

   un. Les patients ne doivent pas avoir eu besoin d'une transfusion sanguine ou d'un facteur de croissance ≤ 14 jours avant le prélèvement de l'échantillon lors du dépistage pour les éléments suivants : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Plaquettes ≥75 x 109/L iii. Hémoglobine ≥90 g/L b. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m2 (Annexe 8) c. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine totale doit être < 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) d. AST et ALT ≤3 x LSN

10. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude, et avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif ≤ 7 jours de la première dose du médicament à l'étude (Annexe 9)
11. Les hommes non stériles doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude (annexe 9)
12. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme et les sujets féminins doivent accepter de ne pas donner d'ovocytes à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Avoir déjà reçu du zanidatamab (le trastuzumab ou un autre traitement anti-HER2 est acceptable comme traitement antérieur).
2. Avoir déjà reçu Tislelizumab, anticorps anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-1), anticorps anti-PD-L1, anticorps anti-mort cellulaire programmée-ligand 2 (PD-L2), anticorps anti-CD137, anti-cytotoxique T anticorps contre l'antigène 4 associé aux lymphocytes (CTLA-4), ou d'autres anticorps thérapeutiques ou pharmacothérapies pour la régulation des lymphocytes T.

3. Maladie leptoméningée active ou métastase cérébrale incontrôlée. Les patients présentant des résultats équivoques ou présentant des métastases cérébrales confirmées sont éligibles à l'inscription à condition qu'ils soient asymptomatiques et radiologiquement stables sans nécessiter de traitement aux corticostéroïdes pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.

   Remarque : L'éligibilité en ce qui concerne l'emplacement anatomique de la métastase cérébrale et l'exigence que les patients présentant de nouvelles métastases asymptomatiques reçoivent une radiothérapie/chirurgie avant de s'inscrire à cette étude seront déterminées par le jugement médical et la consultation de l'investigateur.

4. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes pouvant rechuter.

   Remarque : les patients atteints des maladies suivantes ne sont pas exclus et peuvent procéder à un dépistage plus poussé :

   1. Diabète de type I contrôlé
   2. Hypothyroïdie (à condition qu'elle soit gérée uniquement par un traitement hormonal substitutif)
   3. Maladie coeliaque contrôlée
   4. Maladies de la peau ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis, alopécie)
   5. Toute autre maladie dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise en l'absence de facteurs déclenchants externes
5. Toute tumeur maligne active ≤ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception du cancer spécifique à l'étude dans cette étude et de tout cancer récidivant localement qui a été traité de manière curative (par exemple, cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde réséqué, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein).

6. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou un autre médicament immunosuppresseur ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

   Remarque : les patients qui suivent actuellement ou ont déjà suivi l'un des régimes de stéroïdes suivants ne sont pas exclus :

   1. Stéroïde de remplacement surrénalien (dose ≤ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent)
   2. Corticostéroïde topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal ou inhalé avec une absorption systémique minimale
   3. Traitement de courte durée (≤ 7 jours) de corticostéroïdes prescrits à titre prophylactique (par exemple, pour une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'une maladie non auto-immune (par exemple, une réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact)
7. Avec un diabète non contrôlé ou des anomalies des tests de laboratoire de grade 1 en potassium, sodium ou calcium corrigé malgré une prise en charge médicale standard ou une hypoalbuminémie de grade ≥ 3 ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
8. Avec des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite non infectieuse ou de maladies non contrôlées, y compris la fibrose pulmonaire, les maladies pulmonaires aiguës, etc. ; une évaluation de la fonction pulmonaire sera effectuée lors du dépistage (voir la section 7.1.4)

9. Avec des infections chroniques ou actives graves nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique, y compris une infection tuberculeuse, etc.

   • Infections graves dans les 4 semaines avant ou la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
   • A reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux dans les 2 semaines précédant le premier cycle du médicament à l'étude
10. Antécédents connus d'infection par le VIH.

11. Les patients porteurs d'hépatite B chronique non traitée ou porteurs du virus de l'hépatite B chronique (VHB) dont l'ADN du VHB est > 500 UI/mL ou les patients porteurs du virus de l'hépatite C (VHC) actif doivent être exclus.

    Remarque : Les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), les patients atteints d'hépatite B traitée et stable (ADN du VHB <500 UI/mL) et les patients guéris de l'hépatite C peuvent être inscrits.

12. Toute intervention chirurgicale majeure nécessitant une anesthésie générale ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
13. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou de greffe d'organe.

14. L'un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants :

    1. Douleur thoracique cardiaque, définie comme une douleur modérée qui limite les activités instrumentales de la vie quotidienne, ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude
    2. Embolie pulmonaire ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude
    3. Tout antécédent d'infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude
    4. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque répondant à la classification III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ≤ 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude (annexe 6)
    5. Tout événement d'arythmie ventriculaire ≥ Grade 2 en gravité ≤ 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude
    6. Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral ≤ 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude
    7. Hypertension non contrôlée : pression systolique ≥ 160 mmHg ou pression diastolique ≥ 100 mmHg malgré les médicaments antihypertenseurs ≤ 28 jours avant la première dose du médicament
    8. Tout épisode de syncope ou de crise ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude
15. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
16. A reçu une chimiothérapie, une immunothérapie (par exemple, interleukine, interféron, thymosine) ou toute thérapie expérimentale dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de la première administration du médicament à l'étude.
17. A reçu un médicament à base de plantes utilisé pour contrôler le cancer dans les 14 jours suivant la première administration du médicament à l'étude.
18. Patients présentant des toxicités (à la suite d'un traitement anticancéreux antérieur) qui n'ont pas récupéré à la ligne de base ou ne se sont pas stabilisées, à l'exception des EI qui ne sont pas considérés comme un risque probable pour la sécurité (par exemple, alopécie, neuropathie et anomalies de laboratoire spécifiques).
19. A reçu un vaccin vivant ≤ 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Les vaccins saisonniers contre la grippe sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés. Les vaccins COVID-19 sont autorisés sinon les vaccins vivants. Les vaccins intranasaux sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés.
20. Conditions médicales sous-jacentes (y compris les anomalies de laboratoire) ou abus d'alcool ou de drogues ou dépendance qui seront défavorables à l'administration du médicament à l'étude ou affecteront l'explication de la toxicité du médicament ou des EI ou entraîneront une conformité insuffisante ou pourraient nuire à la conduite de l'étude.
21. Participation concomitante à une autre étude clinique thérapeutique.

22. A un intervalle QT corrigé (QTc) (corrigé par la méthode de Fridericia)> 470 msec (le cas échéant).

    Remarque : Si un patient a un intervalle QTc > 450 msec sur l'ECG initial, un ECG de suivi sera effectué [en triple exemplaire] pour exclure le résultat

23. A reçu une radiothérapie dans les 14 jours précédant la randomisation.
24. Charge totale d'anthracycline à vie supérieure à 360 mg/m2 de doxorubicine ou équivalent.
25. Maladie rénale, pancréatite ou maladie hépatique aiguë ou chronique non contrôlée (à l'exception des sujets atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
26. Femmes qui allaitent ou enceintes, et femmes et hommes qui planifient une grossesse.

27. Avec les facteurs de risque liés à la maladie suivants :

    1. Saignement cliniquement significatif (≥ Grade 3) du tractus gastro-intestinal (GI) dans les 4 semaines précédant la randomisation
    2. Occlusion intestinale cliniquement significative (≥Grade 3)
28. Accumulation de liquide pleural, ascitique ou péricardique nécessitant un drainage ou des médicaments diurétiques dans les 2 semaines précédant la randomisation. La réception de médicaments diurétiques pour d'autres raisons est acceptable