Studie k hodnocení bezpečnosti a účinnosti tislelizumabu v kombinaci se zanidatamabem jako 2. linie v HER2-pozitivním pokročilém karcinomu žaludku ve studii K-Umbrella

Kritéria pro zařazení:

1. Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a rozumí a souhlasí s dodržováním požadavků studie a harmonogramu hodnocení
2. Věk ≥19 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu (nebo zákonný věk souhlasu v jurisdikci, ve které studie probíhá)
3. Má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu pokročilého adenokarcinomu žaludku/GEJ (systémová metastáza nebo lokálně pokročilý neresekovatelný adenokarcinom žaludku/GEJ)
4. Progrese z předchozí systémové chemoterapie 1. linie (není povolena více než jedna předchozí linie léčby; trastuzumab nebo jiná anti-HER2 terapie je přijatelná jako předchozí léčba, s výjimkou zanidatamabu)

5. Má zdokumentovaný HER2-pozitivní nádor v primární nebo metastatické nádorové tkáni

   1. HER2-pozitivní nádor definovaný buď jako IHC 3+; NEBO
   2. IHC 2+ v kombinaci s SISH + (nebo FISH), jak bylo stanoveno místní laboratoří na primárním nebo metastatickém nádoru (pozitivita SISH je definována jako poměr ≥2,0 pro počet kopií genu HER2 k počtu signálů pro CEP17)
6. Má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 (léze, která byla předtím podrobena radioterapii, nemůže být měřitelnou lézí.)
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
8. LVEF ≥ 50 %, jak je stanoveno buď echokardiogramem nebo skenováním s více hradlovým akvizicí (MUGA)

9. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty během screeningu

   A. Pacienti nesmějí vyžadovat krevní transfuzi nebo podporu růstovým faktorem ≤ 14 dní před odběrem vzorku při screeningu z následujících důvodů: i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l ii. Krevní destičky ≥75 x 109/l iii. Hemoglobin ≥90 g/l b. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (příloha 8) c. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (celkový bilirubin musí být < 3 x ULN u pacientů s Gilbertsovým syndromem) d. AST a ALT ≤ 3 x ULN

10. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a 7 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva a mít negativní těhotenský test v moči nebo séru ≤ 7 dní po první dávce studovaného léku (příloha 9)
11. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaných léků (příloha 9)
12. Muži musí souhlasit s nedarováním spermatu a ženy musí souhlasit s nedarováním oocytů počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby

Kritéria vyloučení:

1. Už jste dříve dostávali zanidatamab (trastuzumab nebo jiná léčba anti-HER2 je přijatelná jako předchozí léčba).
2. dříve dostávali Tislelizumab, protilátku proti programované buněčné smrti-1 (PD-1), protilátku proti PD-L1, protilátku proti ligandu proti programované buněčné smrti 2 (PD-L2), protilátku proti CD137, anticytotoxický T protilátka antigenu 4 asociovaného s lymfocyty (CTLA-4) nebo jiné terapeutické protilátky nebo farmakoterapie pro regulaci T-buněk.

3. Aktivní leptomeningeální onemocnění nebo nekontrolované mozkové metastázy. Pacienti s nejednoznačnými nálezy nebo s potvrzenými metastázami v mozku jsou způsobilí k zařazení za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a radiologicky stabilní bez nutnosti léčby kortikosteroidy po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.

   Poznámka: Způsobilost s ohledem na anatomickou lokalizaci mozkových metastáz a požadavek, aby pacienti s novými asymptomatickými metastázami podstoupili radioterapii/chirurgický zákrok před zařazením do této studie, bude stanovena na základě lékařského posouzení a konzultace zkoušejícího.

4. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat.

   Poznámka: Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou přistoupit k dalšímu screeningu:

   1. Kontrolovaný diabetes typu I
   2. Hypotyreóza (za předpokladu, že je léčena pouze hormonální substituční terapií)
   3. Kontrolovaná celiakie
   4. Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie)
   5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat při absenci vnějších spouštěcích faktorů
5. Jakákoli aktivní malignita ≤ 2 roky před první dávkou studovaného léku s výjimkou specifické rakoviny zkoumané v této studii a jakékoli lokálně se opakující rakoviny, která byla léčena kurativním způsobem (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu).

6. Jakýkoli stav, který vyžadoval systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinou imunosupresivní medikaci ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.

   Poznámka: Pacienti, kteří v současnosti nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů, nejsou vyloučeni:

   1. Steroid pro náhradu nadledvin (dávka ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně)
   2. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroid s minimální systémovou absorpcí
   3. Krátká kúra (≤ 7 dní) kortikosteroidy předepsané profylakticky (např. při alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitního stavu (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem)
7. Při nekontrolovaném diabetu nebo abnormálních laboratorních testech > 1. stupně v draslíku, sodíku nebo korigovaném vápníku navzdory standardní lékařské péči nebo hypoalbuminémii ≥3. stupně ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.
8. S anamnézou intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonitidy nebo nekontrolovaných onemocnění včetně plicní fibrózy, akutních plicních onemocnění atd.; při screeningu bude provedeno posouzení funkce plic (viz část 7.1.4)

9. Se závažnými chronickými nebo aktivními infekcemi vyžadujícími systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózní infekce atd.

   • Závažné infekce během 4 týdnů před nebo první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
   • Obdrželi terapeutická perorální nebo intravenózní antibiotika během 2 týdnů před prvním cyklem studovaného léku
10. Známá anamnéza infekce HIV.

11. Pacienti s neléčenými nosiči chronické hepatitidy B nebo chronické hepatitidy B (HBV), jejichž DNA HBV je >500 IU/ml, nebo pacienti s aktivním virem hepatitidy C (HCV) by měli být vyloučeni.

    Poznámka: Mohou být zařazeni inaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčená a stabilní hepatitida B (HBV DNA <500 IU/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou C.

12. Jakýkoli větší chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku.
13. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.

14. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

    1. Srdeční bolest na hrudi, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje instrumentální aktivity každodenního života, ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku
    2. Plicní embolie ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku
    3. Jakákoli anamnéza akutního infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
    4. Jakákoli anamnéza srdečního selhání splňující klasifikaci III nebo IV New York Heart Association (NYHA) ≤6 měsíců před první dávkou studovaného léku (Příloha 6)
    5. Jakákoli příhoda ventrikulární arytmie ≥2. stupně závažnosti ≤6 měsíců před první dávkou studovaného léku
    6. Jakákoli cerebrovaskulární příhoda v anamnéze ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
    7. Nekontrolovaná hypertenze: systolický tlak ≥160 mmHg nebo diastolický tlak ≥100 mmHg navzdory lékům proti hypertenzi ≤28 dní před první dávkou léku
    8. Jakákoli epizoda synkopy nebo záchvatu ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku
15. Historie závažných hypersenzitivních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
16. Absolvoval jakoukoli chemoterapii, imunoterapii (např. interleukin, interferon, thymosin) nebo jakoukoli hodnocenou terapii během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od prvního podání studovaného léku.
17. Do 14 dnů od prvního podání studovaného léku obdržel jakýkoli rostlinný lék používaný ke kontrole rakoviny.
18. Pacienti s toxicitami (v důsledku předchozí protinádorové terapie), které se nevrátily na výchozí hodnotu nebo se nestabilizovaly, s výjimkou nežádoucích účinků, které nejsou považovány za pravděpodobné bezpečnostní riziko (např. alopecie, neuropatie a specifické laboratorní abnormality).
19. Byla podána živá vakcína ≤4 týdny před první dávkou studovaného léčiva. Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Očkování proti COVID-19 je povoleno, pokud nejde o živé vakcíny. Intranazální vakcíny jsou živé vakcíny a nejsou povoleny.
20. Základní zdravotní stavy (včetně laboratorních abnormalit) nebo zneužívání nebo závislost na alkoholu nebo drogách, které budou nepříznivé pro podávání studovaného léku nebo ovlivní vysvětlení lékové toxicity nebo nežádoucích účinků nebo budou mít za následek nedostatečnou nebo by mohly zhoršit soulad s prováděním studie.
21. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.

22. Má QT korigovaný (QTc) interval (opravený Fridericiovou metodou) >470 ms (pokud je to možné).

    Poznámka: Pokud má některý pacient QTc interval > 450 ms na úvodním EKG, bude provedeno kontrolní EKG [v triplikátech] k vyloučení výsledku

23. Během 14 dnů před randomizací podstoupili radioterapii.
24. Celková celoživotní zátěž antracyklinů přesahující 360 mg/m2 doxorubicinu nebo ekvivalentu.
25. Akutní nebo chronické nekontrolované onemocnění ledvin, pankreatitida nebo onemocnění jater (s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího).
26. Kojící nebo těhotné ženy a ženy a muži plánující těhotenství.

27. S následujícími rizikovými faktory souvisejícími s onemocněním:

    1. Klinicky významné krvácení (≥3. stupeň) z gastrointestinálního (GI) traktu během 4 týdnů před randomizací
    2. Klinicky významná střevní obstrukce (≥3. stupeň)
28. Akumulace pleurální, ascitické nebo perikardiální tekutiny vyžadující drenáž nebo diuretika během 2 týdnů před randomizací. Příjem diuretických léků z jiných důvodů je přijatelný