Undersøgelse for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​Tislelizumab i kombination med Zanidatamab som en 2. linje i HER2-positiv avanceret gastrisk cancer i K-Umbrella Trial

Inklusionskriterier:

1. Kan give skriftligt informeret samtykke og kan forstå og acceptere at overholde kravene i undersøgelsen og tidsplanen for vurderinger
2. Alder ≥19 år på dagen for underskrivelsen af ​​formularen med informeret samtykke (eller den lovlige samtykkealder i den jurisdiktion, hvor undersøgelsen finder sted)
3. Har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden gastrisk/GEJ adenokarcinom (systemisk metastase eller lokalt fremskreden inoperabel gastrisk/GEJ adenokarcinom)
4. Fremskridt fra tidligere 1. linje systemisk kemoterapi (ikke mere end én tidligere behandlingslinje er tilladt; trastuzumab eller anden anti-HER2 terapi er acceptabel som tidligere behandling, undtagen zanidatamab)

5. Har en dokumenteret HER2-positiv tumor i primært eller metastatisk tumorvæv

   1. HER2-positiv tumor defineret som enten IHC 3+; ELLER
   2. IHC 2+ i kombination med SISH+ (eller FISH), som vurderet af lokalt laboratorium på primær eller metastatisk tumor (SISH-positivitet er defineret som et forhold på ≥2,0 for antallet af HER2-genkopier og antallet af signaler for CEP17)
6. Har målbar sygdom som bestemt af RECIST 1.1 (En læsion, der har modtaget tidligere strålebehandling, kan ikke være en målbar læsion.)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
8. LVEF ≥50 % som bestemt ved enten ekkokardiogram eller multiple gated acquisition scan (MUGA)

9. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier under screening

   en. Patienter må ikke have krævet en blodtransfusion eller vækstfaktorstøtte ≤14 dage før prøvetagning ved screening for følgende: i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Blodplader ≥75 x 109/L iii. Hæmoglobin ≥90 g/L b. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN (øvre grænse for normal) eller estimeret glomerulær filtreringshastighed ≥60 mL/min/1,73 m2 (bilag 8) c. Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​x ULN (total bilirubin skal være <3 x ULN for patienter med Gilberts syndrom) d. AST og ALT ≤3 x ULN

10. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler og have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤7 dage efter første dosis af studielægemidlet (bilag 9)
11. Ikke-sterile mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler (bilag 9)
12. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd, og kvindelige forsøgspersoner skal indvillige i ikke at donere oocytter fra screening og i hele undersøgelsesperioden og i 7 måneder efter behandlingsophør

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere modtaget zanidatamab (trastuzumab eller anden anti-HER2-behandling er acceptabel som tidligere behandling).
2. Har tidligere modtaget Tislelizumab, anti-programmeret celledød-1 (PD-1) antistof, anti-PD-L1 antistof, anti-programmeret celledødsligand 2 (PD-L2) antistof, anti-CD137 antistof, anti-cytotoksisk T lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4) antistof eller andre terapeutiske antistoffer eller farmakoterapier til regulering af T-celler.

3. Aktiv leptomeningeal sygdom eller ukontrolleret hjernemetastase. Patienter med tvetydige fund eller med bekræftede hjernemetastaser er berettigede til optagelse, forudsat at de er asymptomatiske og radiologisk stabile uden behov for kortikosteroidbehandling i ≥ 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Bemærk: Berettigelse med hensyn til den anatomiske placering af hjernemetastaser og krav om, at patienter med ny asymptomatisk metastaser skal modtage strålebehandling/kirurgi, før de tilmelder sig denne undersøgelse, vil blive afgjort efter investigators medicinske vurdering og konsultation.

4. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kan komme tilbage.

   Bemærk: Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan fortsætte til yderligere screening:

   1. Kontrolleret type I diabetes
   2. Hypothyroidisme (forudsat at det kun behandles med hormonsubstitutionsterapi)
   3. Kontrolleret cøliaki
   4. Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci)
   5. Enhver anden sygdom, der ikke forventes at gentage sig i fravær af eksterne udløsende faktorer
5. Enhver aktiv malignitet ≤2 år før første dosis af undersøgelseslægemidlet bortset fra den specifikke cancer, der undersøges i denne undersøgelse og enhver lokalt tilbagevendende cancer, der er blevet behandlet kurativt (f. af livmoderhalsen eller brystet).

6. Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin ≤14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Bemærk: Patienter, der i øjeblikket eller tidligere har været på et af følgende steroidregimer, er ikke udelukket:

   1. Adrenal erstatningssteroid (dosis ≤ 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende)
   2. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret kortikosteroid med minimal systemisk absorption
   3. Kort kur (≤7 dage) med kortikosteroid ordineret profylaktisk (f.eks. mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen)
7. Med ukontrolleret diabetes eller >Grade 1 laboratorietestabnormiteter i kalium, natrium eller korrigeret calcium på trods af standard medicinsk behandling eller ≥Grad 3 hypoalbuminæmi ≤14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Med historie med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede sygdomme, herunder lungefibrose, akutte lungesygdomme, etc.; en vurdering af lungefunktionen vil blive udført ved screening (se afsnit 7.1.4)

9. Ved alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder tuberkuloseinfektion osv.

   • Alvorlige infektioner inden for 4 uger før eller første dosis af undersøgelseslægemidlet, inklusive, men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
   • Modtog terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika inden for 2 uger før første cyklus af undersøgelseslægemidlet
10. En kendt historie med HIV-infektion.

11. Patienter med ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B-virus (HBV), hvis HBV-DNA er >500 IE/ml, eller patienter med aktivt hepatitis C-virus (HCV) bør udelukkes.

    Bemærk: Inaktive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) bærere, behandlet og stabil hepatitis B (HBV DNA <500 IE/ml) og helbredte hepatitis C patienter kan tilmeldes.

12. Enhver større kirurgisk procedure, der kræver generel anæstesi ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Forudgående allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.

14. Enhver af følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

    1. Hjertebrystsmerter, defineret som moderat smerte, der begrænser instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
    2. Lungeemboli ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
    3. Enhver anamnese med akut myokardieinfarkt ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
    4. Enhver historie med hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klassifikation III eller IV ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet (bilag 6)
    5. Enhver hændelse af ventrikulær arytmi ≥Grad 2 i sværhedsgrad ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
    6. Enhver anamnese med cerebrovaskulær ulykke ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
    7. Ukontrolleret hypertension: systolisk tryk ≥160 mmHg eller diastolisk tryk ≥100 mmHg trods antihypertensionsmedicin ≤28 dage før første dosis af lægemidlet
    8. Enhver episode af synkope eller krampeanfald ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
15. En historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
16. Har modtaget nogen form for kemoterapi, immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin) eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter den første undersøgelseslægemiddeladministration.
17. Har modtaget urtemedicin, der bruges til at kontrollere kræft inden for 14 dage efter den første administration af studielægemidlet.
18. Patienter med toksicitet (som følge af tidligere anticancerbehandling), som ikke er kommet sig til baseline eller stabiliseret sig, bortset fra bivirkninger, der ikke anses for at være en sandsynlig sikkerhedsrisiko (f.eks. alopeci, neuropati og specifikke laboratorieabnormiteter).
19. Blev givet en levende vaccine ≤4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Sæsonvacciner mod influenza er generelt inaktiverede vacciner og er tilladt. COVID-19-vacciner er tilladt, hvis ikke levende vacciner. Intranasale vacciner er levende vacciner og er ikke tilladt.
20. Underliggende medicinske tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter) eller alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed, der vil være ugunstigt for administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet eller påvirke forklaringen af ​​lægemiddeltoksicitet eller AE'er eller resultere i utilstrækkelig eller kan forringe overholdelse af undersøgelsens adfærd.
21. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk studie.

22. Har QT-korrigeret (QTc)-interval (korrigeret ved Fridericias metode) >470 msek (hvis relevant).

    Bemærk: Hvis en patient har QTc-interval >450 msek ved indledende EKG, udføres opfølgnings-EKG [i tre eksemplarer] for at udelukke resultatet

23. Modtog strålebehandling inden for 14 dage før randomisering.
24. Total levetid antracyklinbelastning over 360 mg/m2 doxorubicin eller tilsvarende.
25. Akut eller kronisk ukontrolleret nyresygdom, pancreatitis eller leversygdom (med undtagelse af forsøgspersoner med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
26. Kvinder, der ammer eller er gravide, og kvinder og mænd, der planlægger en graviditet.

27. Med følgende sygdomsrelaterede risikofaktorer:

    1. Klinisk signifikant blødning (≥grad 3) fra mave-tarmkanalen inden for 4 uger før randomisering
    2. Klinisk signifikant tarmobstruktion (≥grad 3)
28. Akkumulering af pleura-, ascitic- eller perikardievæske, der kræver dræning eller vanddrivende lægemidler inden for 2 uger før randomisering. Modtagelse af vanddrivende medicin af andre årsager er acceptabel