Studie for å evaluere sikkerheten og effekten av Tislelizumab i kombinasjon med Zanidatamab som en 2. linje i HER2-positiv avansert gastrisk kreft i K-Umbrella Trial

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi skriftlig informert samtykke og kan forstå og godta å overholde kravene til studien og tidsplanen for vurderinger
2. Alder ≥19 år på dagen for signering av skjemaet for informert samtykke (eller den lovlige samtykkealderen i jurisdiksjonen der studien finner sted)
3. Har en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert gastrisk/GEJ adenokarsinom (systemisk metastase eller lokalt avansert ikke-opererbart gastrisk/GEJ adenokarsinom)
4. Progredierte fra tidligere 1. linje systemisk kjemoterapi (ikke mer enn én tidligere behandlingslinje er tillatt; trastuzumab eller annen anti-HER2 terapi er akseptabel som tidligere behandling, bortsett fra zanidatamab)

5. Har en dokumentert HER2-positiv svulst i primært eller metastatisk tumorvev

   1. HER2-positiv tumor definert som enten IHC 3+; ELLER
   2. IHC 2+ i kombinasjon med SISH + (eller FISH), som vurdert av lokalt laboratorium på primær eller metastatisk tumor (SISH-positivitet er definert som et forhold på ≥2,0 for antall HER2-genkopier og antall signaler for CEP17)
6. Har målbar sykdom som bestemt av RECIST 1.1 (En lesjon som har mottatt tidligere strålebehandling kan ikke være en målbar lesjon.)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
8. LVEF ≥50 % som bestemt ved enten ekkokardiogram eller multippel gated acquisition scan (MUGA)

9. Tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier under screening

   en. Pasienter må ikke ha krevd blodoverføring eller støtte for vekstfaktor ≤14 dager før prøvetaking ved screening for følgende: i. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Blodplater ≥75 x 109/L iii. Hemoglobin ≥90 g/L b. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN (øvre normalgrense) eller estimert glomerulær filtreringshastighet ≥60 ml/min/1,73 m2 (vedlegg 8) c. Serum totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (totalt bilirubin må være <3 x ULN for pasienter med Gilberts syndrom) d. AST og ALT ≤3 x ULN

10. Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet og i 7 måneder etter siste dose av studiemedikamenter, og ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤7 dager etter første dose av studiemedisin (vedlegg 9)
11. Ikke-sterile menn må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet og i 7 måneder etter siste dose med studiemedikamenter (vedlegg 9)
12. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd og kvinnelige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere oocytter fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i 7 måneder etter avsluttet behandling

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere mottatt zanidatamab (trastuzumab eller annen anti-HER2-behandling er akseptabel som tidligere behandling).
2. Har tidligere fått Tislelizumab, anti-programmert celledød-1 (PD-1) antistoff, anti-PD-L1 antistoff, anti-programmert celledød-ligand 2 (PD-L2) antistoff, anti-CD137 antistoff, anti-cytotoksisk T lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) antistoff, eller andre terapeutiske antistoffer eller farmakoterapier for regulering av T-celler.

3. Aktiv leptomeningeal sykdom eller ukontrollert hjernemetastase. Pasienter med tvetydige funn eller med bekreftede hjernemetastaser er kvalifisert for registrering forutsatt at de er asymptomatiske og radiologisk stabile uten behov for kortikosteroidbehandling i ≥ 4 uker før første dose av studiemedikamentet.

   Merk: Kvalifisering med hensyn til den anatomiske plasseringen av hjernemetastaser, og at pasienter med nye asymptomatiske metastaser må motta strålebehandling/kirurgi før de melder seg inn i denne studien, vil bli bestemt i henhold til etterforskerens medisinske vurdering og konsultasjon.

4. Aktive autoimmune sykdommer eller historie med autoimmune sykdommer som kan få tilbakefall.

   Merk: Pasienter med følgende sykdommer er ikke ekskludert og kan fortsette til ytterligere screening:

   1. Kontrollert diabetes type I
   2. Hypotyreose (forutsatt at det kun behandles med hormonbehandling)
   3. Kontrollert cøliaki
   4. Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopecia)
   5. Enhver annen sykdom som ikke forventes å gjenta seg i fravær av eksterne utløsende faktorer
5. Enhver aktiv malignitet ≤2 år før første dose av studiemedikamentet bortsett fra den spesifikke kreften som undersøkes i denne studien og enhver lokalt tilbakevendende kreft som har blitt behandlet kurativt (f.eks. resekert basal eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, karsinom in situ av livmorhalsen eller brystet).

6. Enhver tilstand som krevde systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller annen immunsuppressiv medisin ≤14 dager før første dose av studiemedikamentet.

   Merk: Pasienter som for øyeblikket eller tidligere har vært på noen av følgende steroidregimer er ikke ekskludert:

   1. Adrenal erstatningssteroid (dose ≤ 10 mg daglig prednison eller tilsvarende)
   2. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhalert kortikosteroid med minimal systemisk absorpsjon
   3. Kort kur (≤7 dager) med kortikosteroid foreskrevet profylaktisk (f.eks. mot kontrastfargeallergi) eller for behandling av en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen)
7. Med ukontrollert diabetes eller >Grad 1 laboratorietestavvik i kalium, natrium eller korrigert kalsium til tross for standard medisinsk behandling eller ≥Grad 3 hypoalbuminemi ≤14 dager før første dose av studiemedikamentet.
8. Med historie med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse eller ukontrollerte sykdommer inkludert lungefibrose, akutte lungesykdommer, etc.; en vurdering av lungefunksjonen vil bli utført ved screening (se avsnitt 7.1.4)

9. Med alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner som krever systemisk antibakteriell, soppdrepende eller antiviral behandling, inkludert tuberkuloseinfeksjon, etc.

   • Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før eller første dose av studiemedikamentet, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
   • Mottok terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika innen 2 uker før første syklus med studiemedisin
10. En kjent historie med HIV-infeksjon.

11. Pasienter med ubehandlet bærere av kronisk hepatitt B eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) hvis HBV-DNA er >500 IE/ml eller pasienter med aktivt hepatitt C-virus (HCV) bør ekskluderes.

    Merk: Inaktive bærere av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), behandlet og stabil hepatitt B (HBV-DNA <500 IE/mL), og kurerte hepatitt C-pasienter kan registreres.

12. Enhver større kirurgisk prosedyre som krever generell anestesi ≤28 dager før første dose av studiemedikamentet.
13. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.

14. En av følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

    1. Hjertebrystsmerter, definert som moderat smerte som begrenser instrumentelle aktiviteter i dagliglivet, ≤28 dager før første dose av studiemedikamentet
    2. Lungeemboli ≤28 dager før første dose av studiemedikamentet
    3. Enhver historie med akutt hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før første dose av studiemedikamentet
    4. Enhver historie med hjertesvikt som møter New York Heart Association (NYHA) klassifikasjon III eller IV ≤6 måneder før første dose av studiemedikamentet (vedlegg 6)
    5. Enhver hendelse av ventrikkelarytmi ≥Grad 2 i alvorlighetsgrad ≤6 måneder før første dose av studiemedikamentet
    6. Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke ≤6 måneder før første dose av studiemedikamentet
    7. Ukontrollert hypertensjon: systolisk trykk ≥160 mmHg eller diastolisk trykk ≥100 mmHg til tross for antihypertensjonsmedisiner ≤28 dager før første dose med legemiddel
    8. Enhver episode med synkope eller anfall ≤28 dager før første dose av studiemedikamentet
15. En historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
16. Har mottatt kjemoterapi, immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, tymosin) eller andre undersøkelsesbehandlinger innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) etter den første studiemedikamentadministrasjonen.
17. Har mottatt noen urtemedisiner som brukes til å kontrollere kreft innen 14 dager etter den første studiemedikamentadministrasjonen.
18. Pasienter med toksisitet (som et resultat av tidligere kreftbehandling) som ikke har kommet seg til baseline eller stabilisert seg, bortsett fra bivirkninger som ikke anses som en sannsynlig sikkerhetsrisiko (f.eks. alopecia, nevropati og spesifikke laboratorieavvik).
19. Fikk en levende vaksine ≤4 uker før første dose av studiemedikamentet. Merk: Sesongvaksiner mot influensa er generelt inaktiverte vaksiner og er tillatt. COVID-19-vaksiner er tillatt hvis ikke levende vaksiner. Intranasale vaksiner er levende vaksiner, og er ikke tillatt.
20. Underliggende medisinske tilstander (inkludert laboratorieavvik) eller alkohol- eller narkotikamisbruk eller avhengighet som vil være ugunstig for administrering av studiemedikament eller påvirke forklaringen av legemiddeltoksisitet eller bivirkninger eller resultere i utilstrekkelig eller kan svekke overholdelse av studieoppførsel.
21. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.

22. Har QT-korrigert (QTc)-intervall (korrigert ved Fridericias metode) >470 msek (hvis aktuelt).

    Merk: Hvis en pasient har QTc-intervall >450 msek på innledende EKG, vil oppfølgings-EKG utføres [i tre eksemplarer] for å utelukke resultatet

23. Mottok strålebehandling innen 14 dager før randomisering.
24. Total levetid antracyklinbelastning over 360 mg/m2 doksorubicin eller tilsvarende.
25. Akutt eller kronisk ukontrollert nyresykdom, pankreatitt eller leversykdom (med unntak av personer med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utreders vurdering).
26. Kvinner som ammer eller er gravide, og kvinner og menn som planlegger graviditet.

27. Med følgende sykdomsrelaterte risikofaktorer:

    1. Klinisk signifikant blødning (≥grad 3) fra mage-tarmkanalen (GI) innen 4 uker før randomisering
    2. Klinisk signifikant tarmobstruksjon (≥grad 3)
28. Akkumulering av pleura-, ascites- eller perikardvæske som krever drenering eller vanndrivende legemidler innen 2 uker før randomisering. Mottak av vanndrivende legemidler av andre grunner er akseptabelt