静脉注射与口服补液可降低严重慢性肾脏病患者心脏计算机断层扫描后静脉造影剂引起的急性肾损伤的风险 (ENRICH)

参与者和研究环境：

该研究在三级中心欧登塞大学医院 (OUH) 进行。 包容区域涵盖丹麦南部地区，对应于 22 个城市和农村环境中的 125 万公民。 ENRICH 研究招募了 eGFR < 30 mL/min/1.73 的患者 m2 计划使用 60-100 mL CM 进行 IV 对比 CT。 研究人群由两组患者组成，他们在 CVD 的检查（例如，经导管主动脉瓣植入术 (TA-VI)、心绞痛、血管造影等）中被转介进行 CT 扫描和 IV CM，或作为一部分他们在肾移植前的心血管检查。

变量：

SCr 将在基线（< 7 天）、第 0 天、第 2-3 天和/或第 4-5 天和第 30 天测量。 将在第 7-21 天对第 2-3 天和/或第 4-5 天 SCr 升高的患者进行额外的 SCr 和 eGFR 测量。 将在第 0 天收集 CI-AKI 的危险因素以及患者的病史和药物使用情况。 NGAL 和 cfDNA 的血液样本在注射 CM 之前和对比后 4 小时收集。

将对患者的 CT 扫描进行分析，得出有关冠状动脉、主动脉（升主动脉、主动脉弓、降主动脉、肾上腺、肾下）、肾动脉和髂动脉的估计钙化评分的 CT 数据动脉，评估冠状动脉和肾脏的大小和形状。 对前瞻性队列进行为期 30 天的随访，了解 CI-AKI、透析治疗、心力衰竭和全因死亡率事件。 所有数据都将手动输入并存储在我们的研究电子数据采集 (RED-Cap) 数据库中。

遵守研究方案：

该研究包括一个依从性提醒会议，该会议将在签署同意声明之前的问答环节进行。 本次会议将包括：

• 关于研究目的、设计、方法和使用的说明。
• 有关补水方案和体液平衡图表的信息
• 有关血液样本预约的说明，包括有关血液样本时间、测量参数、遵守预约的重要性以及在错过血液样本时该怎么做的信息。
• 遵守学习指南对于坚持的重要性。

生物材料的提取、储存和分析：

血样总量等于 6 个血样的标准，其中 4 个 4 mL 标准血样在不同时间点分析 SCr。 如果从基线值对比后 2-5 天内 SCr 水平显着增加与 CI-AKI 一致，则额外需要 1-2 个 4 mL 标准血样来评估 eGFR 和 SCr 的过程。 最后 2 个 10 mL 的血样将在 CM 给药前和 4 小时后抽取，并储存在我们的生物库中的-80°C 下，用于以后分析 NGAL 和 cfDNA。 cfDNA 在临床免疫学系进行分析，NGAL 血液样本在 OUH 的 OPEN 实验室进行分析。 在同意声明中，我们正式征求患者同意，将他们的血液样本从我们的生物库转移到一个新的生物库，用于未来的研究。 我们强调，转移患者生物材料的过程将遵守丹麦数据保护法的规则和规定。

功率计算：

关于暴露于 IV CM 的严重 CKD 患者中 CI-AKI 发生率的 RCT 数据有限 [50, 51, 53, 54, 60]。 两项荟萃分析的数据显示，在门诊患者进行对比 CT 和 IV CM 后，口服补液与静脉补液预防 CI-AKI 的 CI-AKI 发生率为 7.7-9.5% [50, 51]。 不包括患有严重 CKD（4-5 期）的患者会限制数据对我们所需人群的普遍适用性。 严重 CKD 门诊患者在使用 IV CM 对比 CT 后发生 CI-AKI 的数据尚不存在。 因此，本研究的样本量基于唯一具有接近我们纳入标准的平均 eGFR 的 RCT 的 CI-AKI 发生率。 本研究比较了平均 eGFR = 32 mL/min/1.73 患者的口服补液和静脉补液对 CI-AKI 发生率的影响 平方米[47]。 假设 CI-AKI 的发生率与 Dussol 等人相似。静脉补液组为 5.2%，口服补液组为 6.6%，我们根据这些发生率计算了样本量。 我们的研究具有 80% 的功效和 5% 的单侧 alpha，旨在检测两组之间 CI-AKI 的绝对差异超过 5.9%（非劣效性限制）。 基于这些假设和统计杠杆，需要 258 名患者的样本量才能 80% 确定单侧 95% 置信区间的上限（即等效于 90% 的双侧置信区间) 将排除超过 5.9% 的有利于标准组的差异。

随机化和统计：

口服补液或静脉补液预防的随机分配是在 REDCap 中生成的，它是 OPEN 提供的基于计算机的工具。 随机化序列列表由我们的数据管理员在基于计算机的随机化工具中生成和实施，并且在整个研究期间保持未知。

所有分析都将在意向治疗的基础上进行。 随机化将作为 2-4-2 块随机化进行，并针对 DM、eGFR < 15 mL/min/1.73 进行分层 m2，以及转诊心脏 CT 的依据。 P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。 基线特征以频率、平均标准偏差 (SD)、中位数四分位距 (IQR) 的形式适当呈现。 使用 Fisher 精确检验或 Wilcoxon 秩和检验（视情况而定）比较两组基线特征的平衡。

对于主要结果，CI-AKI 的发生率是通过每组第 30 天的 CI-AKI 可逆性估算的，并以百分比表示。 CI-AKI 率差异的 95% CI 上限将被确定为与我们的单侧 alpha 率 0.05（I 类错误率）一致。 将对亚组进行类似的分层分析，亚组由仅进行一次或两次 SCr 测量以诊断 CI-AKI 的患者组成。 将对我们预先指定的亚组进行逻辑回归分析，以评估 CI-AKI 风险因素与 CI-AKI 发病率之间的关联。 为了检验预防对 CI-AKI 影响的差异，相互作用的 p 值将从多变量逻辑回归中得出，包括补液途径和 CI-AKI 风险因素。 CI-AKI 的风险是根据针对潜在混杂因素调整的广义线性模型估算的，风险以优势比 (OR) 表示。

对于次要结果，将使用 χ^2 检验来检验分类变量的统计差异。 连续变量（肾功能、CT 数据、入院时间等）的平均值通过独立样本的学生 t 检验估计和测试两组和亚组之间的统计差异。 透析治疗、心力衰竭和全因死亡率的个体风险将使用估计 30 天累积发病率的竞争风险分析和估计风险比的 Cox 比例风险模型进行检查。 如果发生率明显低，则将分析每个次要结果的发生率并描述为通用描述性统计数据。 程序前和程序后 NGAL 和 cfDNA 的分析通过未配对的 Mann-Whitney U 检验进行。 针对 SCr 和曲线下面积 (AUC) 调整的接受者操作曲线 (ROC) 将用于确定 NGAL 和 cfDNA 在 CI-AKI 预测中的准确性。 截止值由 Youden 指数（参考）计算。 阳性预测值 (PPV) 和阴性预测值 (NPV) 是根据各个生物标志物的敏感性和特异性以及阳性和阴性似然比计算得出的。 执行针对 CI-AKI 风险因素调整的二元回归和多变量逻辑回归，以评估 NGAL 和 cfDNA 检测 CI-AKI 的个体能力。 计算将基于推导队列和验证队列，分别包括前 129 名纳入患者和最后 129 名纳入患者。 同样的分析也将在整个研究人群中进行。

安全：

当纳入进行到一半时，将进行中期分析以评估主要终点。 如果中期分析得出 CI-AKI 发生率有显着差异而支持静脉补液的结论，指导委员会将初步终止研究。

数据管理：

数据输入由首席调查员在 REDCap 中管理。 REDCap 是连接到 OPEN 服务器的在线数据库，由南丹麦地区发布。 该程序专为非商业性临床研究开发，用于在线注册、编码和保存数据。 根据丹麦数据保护法和良好临床实践 (GCP) 的规则和条例对数据进行加密，以进行数据输入和修改。 通过纸质海图的双重数据录入，不断提升数据质量。 数据输入和数据修改将通过带有时间和日期戳记的日志记录在 REDCap 数据库中。 数据质量报告将定期编制并发送给数据经理，以保持高标准的数据质量并防止不一致和错误。 此外，在整个研究期间，REDCap 中的数据可供丹麦数据保护局和研究伦理委员会使用。

同意和传播修正案：

仅在事先签署知情同意书后才允许参与该研究。 同意声明将在 CM 暴露之前由首席调查员收集。 在签署同意声明之前，研究参与者将参加彻底的问答环节，随后可能有至少 24 小时的审议时间。 同意声明将包括一个复选框，其中要求参与者同意在主要研究结束后存储他们的血液样本以用于辅助研究。 只有与患者相关的临床研究人员和临床工作人员才能访问患者数据。 此外，访问完整数据集仅限于与研究相关的临床研究人员。 所有协议修改和主要修订将通过附加协议传达给相关组织：研究伦理委员会、丹麦数据保护局和临床试验的试验登记处。 无论研究结果的结论如何，该研究都将发表在国际同行评审期刊上。 研究结果和结论的通俗描述将通过电子邮件发送给研究参与者。

参与者保留、跟进和退出：

一旦患者被纳入并随机分配，研究小组将尽一切合理努力在整个研究期间跟踪患者。 如果患者未能赴约采血，将通过电话联系患者，并在接下来的 24 小时内安排新的采血预约。 预计失访率最多<10%。