중증 만성 신장 질환 환자의 심장 컴퓨터 단층 촬영 후 정맥 조영제로 인한 급성 신장 손상의 위험을 줄이기 위한 정맥 대 경구 수화 (ENRICH)

참가자 및 연구 환경:

이 연구는 3차 센터인 Odense University Hospital(OUH)에서 수행됩니다. 포함 영역은 도시 및 농촌 환경의 22개 지방 자치 단체의 125만 시민에 해당하는 덴마크 남부 지역을 포함합니다. ENRICH 연구는 eGFR < 30 mL/min/1.73인 환자를 등록합니다. m2는 60-100mL의 CM을 사용하는 IV 조영 CT로 예정되어 있습니다. 연구 모집단은 CVD(예: 경피적 대동맥 판막 이식술(TA-VI), 협심증, 혈관 조영술 등) 또는 일부로 IV CM을 사용한 CT 스캔을 위해 추천된 환자가 있는 두 코호트로 구성됩니다. 신장 이식 전 심혈관 검사.

변수:

SCr은 기준선(< 7일), 0일, 2-3일 및/또는 4-5일 및 30일에 측정됩니다. SCr 및 eGFR의 추가 측정은 2-3일 및/또는 4-5일에 SCr이 증가하는 환자에서 7-21일에 수행됩니다. CI-AKI의 위험 인자는 환자의 병력 및 약물 사용과 함께 0일에 수집됩니다. NGAL 및 cfDNA에 대한 혈액 샘플은 CM 주입 전과 조영 후 4시간에 수집됩니다.

환자의 CT 스캔 분석을 수행하여 관상 동맥, 대동맥(상행 대동맥, 대동맥 하행, 신상, 신하), 신동맥 및 장골의 추정 석회화 점수에 관한 CT 데이터를 얻습니다. 동맥, 관상 동맥 및 신장 크기 및 모양의 평가. CI-AKI, 투석 치료, 심부전 및 모든 원인으로 인한 사망에 대해 30일 동안 전향적 코호트를 추적합니다. 모든 데이터는 수동으로 입력되어 연구 전자 데이터 캡처(RED-Cap) 데이터베이스에 저장됩니다.

연구 프로토콜 준수:

이 연구에는 동의 선언에 서명하기 전에 Q&A 세션에서 진행되는 준수 알림 세션이 포함됩니다. 이 세션에는 다음이 포함됩니다.

• 연구의 목적, 디자인, 방법 및 사용에 대한 지침.
• 수화 프로토콜 및 체액 균형 차트에 대한 정보
• 혈액 샘플의 시간, 측정된 매개변수, 약속 준수의 중요성, 혈액 샘플을 놓친 경우 수행할 작업에 대한 정보를 포함하여 혈액 샘플 예약에 대한 지침.
• 준수를 위한 연구 지침을 따르는 것의 중요성.

생체 물질의 추출, 저장 및 분석:

혈액 샘플의 총량은 6개의 표준 혈액 샘플과 동일하며, 그 중 4mL의 표준 혈액 샘플 4개는 서로 다른 시점에서 SCr에 대해 분석됩니다. SCr 수준이 기준선 값에서 대조 후 2-5일 이내에 CI-AKI와 일치하여 유의하게 증가한 경우 eGFR 및 SCr 과정을 평가하기 위해 4mL의 표준 혈액 샘플 1-2개가 추가로 필요합니다. 각각 10mL의 마지막 2개 혈액 샘플은 CM 투여 전과 4시간 후에 채취되어 나중에 NGAL 및 cfDNA 분석을 위해 당사 바이오뱅크의 -80°C에 저장됩니다. cfDNA는 임상 면역학과에서 분석하고 NGAL에 대한 혈액 샘플은 OUH의 OPEN 실험실에서 분석합니다. 동의 선언에서 우리는 환자의 혈액 샘플을 우리의 바이오뱅크에서 향후 연구를 위해 새로운 바이오뱅크로 옮기는 것에 대한 동의를 공식적으로 요청합니다. 우리는 환자의 생물학적 물질을 이전하는 과정이 덴마크 데이터 보호법의 규칙과 규정을 준수할 것임을 강조합니다.

전력 계산:

IV CM에 노출된 중증 CKD 환자의 CI-AKI 발생률에 대한 제한된 RCT 데이터가 존재합니다[50, 51, 53, 54, 60]. 외래 환자에서 IV CM을 사용한 조영 CT 후 CI-AKI를 예방하기 위한 구강 대 IV 수화에 대한 두 가지 메타 분석 데이터에서 CI-AKI 비율이 7.7-9.5%로 보고되었습니다[50, 51]. 중증 CKD(단계 4-5) 환자를 포함하지 않으면 데이터의 일반화 가능성이 원하는 모집단으로 제한됩니다. 중증 CKD 외래 환자에서 IV CM을 사용한 조영제 CT 후 CI-AKI 발생률에 대한 데이터는 존재하지 않습니다. 따라서 이 연구의 표본 크기는 포함 기준에 근접한 평균 eGFR을 가진 유일한 RCT의 CI-AKI 비율을 기반으로 합니다. 이 연구는 평균 eGFR = 32 mL/min/1.73인 환자에서 CI-AKI 발생률에 대한 구강 수분 공급과 IV 수분 공급을 비교했습니다. m2 [47]. CI-AKI의 발생률이 Dussol et al. IV 수화 그룹에서 5.2%, 구강 수화 그룹에서 6.6%로 이러한 발생률을 기준으로 샘플 크기를 계산했습니다. 우리의 연구는 5.9%(비열등성 한계) 이상의 두 그룹 간의 CI-AKI의 절대 차이를 감지하는 것을 목표로 하는 5%의 단측 알파로 80%의 검정력을 가지고 있습니다. 이러한 가정과 통계적 기어링을 기반으로 258명의 환자 샘플 크기가 단측 95% 신뢰 구간(즉, 90% 양측 신뢰 구간의 상한)을 80% 확신해야 합니다. ) 5.9% 이상의 표준 그룹에 유리한 차이를 제외합니다.

무작위화 및 통계:

OPEN에서 제공하는 컴퓨터 기반 도구인 REDCap에서 구강 수분 공급 또는 IV 수분 공급을 통한 예방 조치에 대한 무작위 할당이 생성됩니다. 무작위화 순서 목록은 데이터 관리자에 의해 컴퓨터 기반 무작위화 도구에서 생성 및 구현되며 연구 기간 동안 알려지지 않은 상태로 유지됩니다.

모든 분석은 치료 의도(intention-to-treat) 기반으로 수행됩니다. 무작위화는 DM, eGFR < 15 mL/min/1.73에 대한 층화와 함께 2-4-2 블록 무작위화로 수행됩니다. m2, 심장 CT 의뢰 기준. P-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 기준선 특성은 빈도, 평균 표준 편차(SD), 중간 사분위수 범위(IQR)로 적절하게 표시됩니다. 피셔의 정확 검정 또는 Wilcoxon Rank Sum 검정을 적절하게 사용하여 기준선 특성의 균형을 두 가지 부문에서 비교합니다.

1차 결과의 경우, CI-AKI 발생률을 전반적으로 추정하고 각 군에서 30일째 CI-AKI의 가역성을 기준으로 백분율로 표시했습니다. CI-AKI 비율의 차이에 대한 95% CI의 상한은 우리의 단측 알파 비율 0.05(제1종 오류율)에 맞춰 결정됩니다. CI-AKI 진단을 위해 SCr 측정값이 1개 또는 2개만 있는 환자로 구성된 하위 그룹에 대해 유사한 층화 분석이 수행됩니다. CI-AKI 위험 요인과 CI-AKI 발생 사이의 연관성을 평가하기 위해 사전 지정된 하위 그룹에 대해 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다. CI-AKI에 대한 예방 효과의 차이를 테스트하기 위해 상호 작용에 대한 p-값은 수화 경로 및 CI-AKI 위험 요소를 포함하는 다변수 로지스틱 회귀 분석에서 파생됩니다. CI-AKI의 위험은 잠재적 혼란 요인에 대해 조정된 일반화된 선형 모델에서 추정되며 위험은 Odds-Ratio(OR)로 표시됩니다.

2차 결과의 경우 χ^2-테스트를 ​​사용하여 범주형 변수의 통계적 차이를 테스트합니다. 연속 변수(신장 기능, CT 데이터, 입원 시간 등)의 평균값을 추정하고 독립적인 샘플에 대한 스튜던트 t-테스트를 ​​통해 두 팔과 하위 그룹 간의 통계적 차이를 테스트합니다. 투석 치료, 심부전 및 모든 원인으로 인한 사망의 개별 위험은 30일 누적 발병률을 추정하기 위한 경쟁 위험 분석과 위험 비율을 추정하기 위한 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 조사됩니다. 발생률이 현저하게 낮은 경우 각 2차 결과의 발생률을 분석하여 일반적인 기술 통계와 같이 설명합니다. 사전 및 사후 절차 NGAL 및 cfDNA의 분석은 페어링되지 않은 Mann-Whitney U-테스트로 수행됩니다. SCr 및 AUC(Area Under Curve)에 대해 조정된 수신자 작동 곡선(ROC)은 CI-AKI의 예측에서 NGAL 및 cfDNA의 정확도를 결정하기 위해 만들어질 것입니다. 컷오프 값은 Youden의 지수(참조)로 계산됩니다. 양의 예측 값(PPV) 및 음의 예측 값(NPV)은 양 및 음의 우도 비율과 함께 각 바이오마커의 민감도 및 특이성으로부터 계산됩니다. CI-AKI 위험 요인에 대해 조정된 이진 회귀 및 다변량 로지스틱 회귀 모두 CI-AKI를 감지하는 NGAL 및 cfDNA의 개별 능력을 평가하기 위해 수행됩니다. 계산은 각각 처음 129명의 포함된 환자와 마지막 129명의 포함된 환자로 구성되는 파생 코호트 및 검증 코호트를 기반으로 합니다. 동일한 분석이 전체 연구 모집단에서도 수행됩니다.

안전:

1차 평가변수를 평가하기 위해 포함이 반쯤 완료되면 중간 분석이 수행됩니다. 중간 분석에서 IV-수화에 유리한 CI-AKI 발생률의 유의미한 차이가 있다고 결론을 내리면 운영 위원회는 예비 연구를 종료합니다.

데이터 관리:

데이터 입력은 리드 조사관이 REDCap에서 관리합니다. REDCap은 덴마크 남부 지역에서 발행되는 OPEN의 서버에 연결된 온라인 데이터베이스입니다. 이 프로그램은 비상업적 임상 연구를 위해 특별히 개발되었으며 온라인에서 데이터를 등록, 코딩 및 저장하는 데 사용됩니다. 데이터는 데이터 입력 및 수정에 대한 덴마크 데이터 보호법 및 GCP(Good Clinical Practice)의 규칙 및 규정에 따라 암호화됩니다. 데이터 품질은 종이 차트의 이중 데이터 입력을 통해 지속적으로 향상됩니다. 데이터 입력 및 데이터 수정은 시간 및 날짜 스탬프가 있는 로깅을 통해 REDCap 데이터베이스에 문서화됩니다. 데이터 품질 보고서는 정기적으로 편집되어 데이터 관리자에게 전송되어 높은 수준의 데이터 품질을 유지하고 불일치 및 오류를 방지합니다. 또한 REDCap의 데이터는 전체 연구 기간 동안 덴마크 데이터 보호국과 연구 윤리 위원회에서 사용할 수 있습니다.

개정안의 동의 및 배포:

연구 참여는 사전에 서명된 사전 동의 후에만 허용됩니다. 동의 선언은 CM 노출 전에 수석 조사관이 수집합니다. 동의 선언서에 서명하기 전에 연구 참여자는 철저한 Q&A 세션에 참여하게 되며 이후 가능한 최소 24시간의 심의 시간이 주어집니다. 동의 선언에는 1차 연구가 종료된 후 보조 연구를 위해 혈액 샘플을 보관하는 것에 대해 참가자에게 동의를 요청하는 체크박스가 포함됩니다. 환자의 데이터에 대한 액세스는 환자와 관련된 임상 연구원 및 임상 직원만 사용할 수 있습니다. 또한 전체 데이터 세트에 대한 액세스는 연구와 관련된 임상 연구원으로 제한됩니다. 모든 프로토콜 수정 및 주요 수정 사항은 추가 프로토콜을 통해 연구 윤리 위원회, 덴마크 데이터 보호 기관 및 임상 시험의 시험 레지스트리와 같은 관련 조직에 전달됩니다. 연구 결과의 결론과 관계없이 해당 연구는 국제 피어 리뷰 저널에 게재됩니다. 연구 결과 및 결론에 대한 비전문가 설명이 이메일을 통해 연구 참여자에게 전송됩니다.

참가자 유지, 후속 조치 및 철회:

환자가 등록되고 무작위 배정되면 연구 그룹은 전체 연구 기간 동안 환자를 추적하기 위해 모든 합당한 노력을 기울일 것입니다. 환자가 채혈 예약에 불참할 경우, 환자에게 전화로 연락을 드리며, 다음 24시간 이내에 새로운 채혈 예약이 예정되어 있습니다. 후속 조치에 대한 손실률은 기껏해야 <10%일 것으로 예상됩니다.