Внутривенная и пероральная гидратация для снижения риска внутривенного контраст-индуцированного острого повреждения почек после компьютерной томографии сердца у пациентов с тяжелой хронической болезнью почек (ENRICH)

Участники и место проведения исследования:

Исследование проводится в университетской больнице Оденсе (OUH), которая является третичным центром. Территория включения охватывает регион Южной Дании, что соответствует 1,25 млн жителей в 22 муниципалитетах как городской, так и сельской местности. В исследование ENRICH включаются пациенты с рСКФ < 30 мл/мин/1,73. m2 запланирована внутривенная контрастная КТ с использованием 60-100 мл СМ. Исследуемая популяция состоит из двух когорт пациентов, которые направлены на КТ с внутривенным КМ при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (например, транскатетерная имплантация аортального клапана (ТА-VI), стенокардия, ангиография и т. д.) или как часть сердечно-сосудистого обследования перед трансплантацией почки.

Переменные:

SCr будет измеряться на исходном уровне (< 7 дней), в день 0, в день 2–3 и/или в день 4–5 и в день 30. Дополнительное измерение SCr и рСКФ будет проводиться на 7–21-й день у пациентов с повышением SCr на 2–3-й и/или 4–5-й день. Факторы риска КИ-ОПП будут собраны в день 0 вместе с историей болезни пациентов и использованием лекарств. Образцы крови для NGAL и вкДНК собирают перед инъекцией СМ и через 4 часа после введения контраста.

Будет проведен анализ КТ пациентов, в результате чего будут получены данные КТ, касающиеся оценочных показателей кальцификации коронарных артерий, аорты (восходящая аорта, дуга аорты, нисходящая аорта, супраренальные, инфраренальные), почечных артерий и подвздошных артерий. артерий, а также оценку размера и формы коронарных артерий и почек. Проспективная когорта отслеживается в течение 30-дневного периода на предмет случаев КИ-ОПП, лечения диализом, сердечной недостаточности и смертности от всех причин. Все данные будут вводиться вручную и храниться в нашей базе данных Research Electronic Data Capture (RED-Cap).

Соблюдение протокола исследования:

Исследование включает в себя сеанс напоминания о соблюдении режима, который будет проводиться на сессии вопросов и ответов перед подписанием декларации о согласии. Эта сессия будет включать:

• Инструкции о цели, дизайне, методе и использовании исследования.
• Информация о протоколе гидратации и диаграмме баланса жидкости
• Инструкции о назначении образцов крови, включая информацию о сроках взятия образцов крови, измеренных параметрах, важности соблюдения назначений и о том, что делать в случае пропуска образца крови.
• Важность соблюдения руководящих принципов исследования для приверженности.

Экстракция, хранение и анализ биоматериала:

Общее количество образцов крови соответствует стандарту из 6 образцов крови, из которых 4 стандартных образца крови по 4 мл анализируют на SCr в разные моменты времени. Если уровень SCr значительно увеличился в соответствии с КИ-ОПП в течение 2-5 дней после контрастирования от исходных значений, дополнительно требуется 1-2 стандартных образца крови по 4 мл для оценки течения рСКФ и SCr. Последние 2 образца крови по 10 мл каждый будут взяты перед введением CM и через 4 часа после и сохранены при температуре -80 ° C в нашем биобанке для последующего анализа NGAL и cfDNA. вкДНК анализируют в отделении клинической иммунологии, а образцы крови на NGAL анализируют в OPEN lab, OUH. В декларации о согласии мы официально просим пациента дать согласие на перенос образцов крови из нашего биобанка в новый биобанк, предназначенный для будущих исследований. Мы подчеркиваем, что процесс передачи биологического материала пациентов будет соответствовать правилам и положениям Закона о защите данных Дании.

Расчет мощности:

Имеются ограниченные данные РКИ о частоте КИ-ОПП у пациентов с тяжелой ХБП, подвергшихся внутривенному введению КМ [50, 51, 53, 54, 60]. Данные двух метаанализов по пероральной и внутривенной гидратации для предотвращения КИ-ОПП после контрастной КТ с внутривенной КМ у амбулаторных пациентов показали частоту КИ-ОПП, равную 7,7–9,5% [50, 51]. Отсутствие включения пациентов с тяжелой ХБП (стадия 4-5) ограничивает возможность обобщения данных для нашей желаемой популяции. Данных о частоте КИ-ОПП после контрастной КТ с в/в КМ среди амбулаторных больных с тяжелой ХБП не существует. Таким образом, размер выборки в этом исследовании основан на показателях КИ-ОПП единственного РКИ со средней рСКФ, близкой к нашим критериям включения. В этом исследовании сравнивали пероральную гидратацию и внутривенную гидратацию для частоты развития КИ-ОПП у пациентов со средней рСКФ = 32 мл/мин/1,73. м2 [47]. Предполагая, что частота КИ-ОПП будет аналогична Dussol et al. с 5,2% в группе внутривенной гидратации и 6,6% в группе пероральной гидратации, мы рассчитали размер нашей выборки на основе этих случаев. Наше исследование имеет мощность 80% с односторонней альфой 5% с целью выявления абсолютной разницы в КИ-ОПП между двумя группами более 5,9% (предел не меньшей эффективности). На основе этих предположений и статистической обработки потребуется выборка из 258 пациентов, чтобы быть уверенным на 80 %, что верхний предел одностороннего 95 % доверительного интервала (т. е. эквивалентно 90 % двустороннего доверительного интервала ) исключит разницу в пользу стандартной группы более 5,9%.

Рандомизация и статистика:

Рандомизированное распределение для профилактики с пероральной гидратацией или внутривенной гидратацией генерируется в REDCap, который представляет собой компьютерный инструмент, предоставленный OPEN. Список последовательности рандомизации создается и внедряется в компьютерный инструмент рандомизации нашим менеджером данных и будет оставаться неизвестным в течение всего периода исследования.

Все анализы будут проводиться на основе намерения лечить. Рандомизация будет проводиться как рандомизация 2-4-2 блоков со стратификацией по СД, рСКФ < 15 мл/мин/1,73. м2 и основание для направления на КТ сердца. P-значения <0,05 считаются статистически значимыми. Исходные характеристики представлены в виде частоты, среднего стандартного отклонения (SD), медианного межквартильного размаха (IQR) в зависимости от ситуации. Баланс исходных характеристик сравнивают в двух группах с использованием точного критерия Фишера или критерия суммы рангов Уилкоксона, в зависимости от ситуации.

В качестве основного исхода частота КИ-ОПП оценивается в целом и по обратимости КИ-ОПП на 30-й день в каждой группе и представлена ​​в процентах. Верхняя граница 95% ДИ для разницы показателей КИ-ОПП будет определена так, чтобы соответствовать нашей односторонней альфа-коэффициенту 0,05 (коэффициент ошибки типа I). Аналогичные стратифицированные анализы будут проводиться в подгруппах, состоящих из пациентов с одним или двумя измерениями SCr для диагностики КИ-ОПП. Логистический регрессионный анализ будет выполнен в наших заранее определенных подгруппах для оценки связи между факторами риска КИ-ОПП и заболеваемостью КИ-ОПП. Чтобы проверить различия в эффекте профилактики КИ-ОПП, p-значения для взаимодействия будут получены из многофакторной логистической регрессии, включая путь гидратации и факторы риска КИ-ОПП. Риск КИ-ОПП оценивается с помощью обобщенной линейной модели с поправкой на потенциальные вмешивающиеся факторы, и риск представлен как отношение шансов (ОШ).

Для вторичных результатов будет использоваться тест χ^2 для проверки статистических различий в категориальных переменных. Средние значения непрерывных переменных (функция почек, данные КТ, время госпитализации и т. д.) оцениваются и проверяются на наличие статистических различий между двумя группами и подгруппами с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Индивидуальный риск лечения диализом, сердечной недостаточности и смертности от всех причин будет изучаться с использованием конкурирующего анализа рисков для оценки кумулятивной заболеваемости за 30 дней и модели пропорциональных рисков Кокса для оценки соотношений рисков. Если частота заметно низка, частота каждого вторичного исхода будет проанализирована и описана как для обычной описательной статистики. Анализ NGAL и вкДНК до и после процедуры проводят с помощью непарного U-критерия Манна-Уитни. Рабочие кривые приемника (ROC) с поправкой на SCr и площадь под кривой (AUC) будут построены для определения точности NGAL и cfDNA при прогнозировании CI-AKI. Пороговые значения рассчитываются по индексу Юдена (эталон). Положительные прогностические значения (PPV) и отрицательные прогностические значения (NPV) рассчитываются на основе чувствительности и специфичности соответствующих биомаркеров, а также положительных и отрицательных отношений правдоподобия. И бинарная регрессия, и многопараметрическая логистическая регрессия с поправкой на факторы риска КИ-ОПП выполняются для оценки индивидуальной способности NGAL и вкДНК обнаруживать КИ-ОПП. Расчеты будут основываться на производной когорте и проверочной когорте, которые будут состоять из первых 129 включенных пациентов и последних 129 включенных пациентов соответственно. Те же анализы будут выполняться для всей исследуемой популяции.

Безопасность:

Промежуточный анализ будет выполнен, когда включение будет сделано наполовину для оценки основной конечной точки. Если промежуточный анализ сделает вывод о значительной разнице в частоте КИ-ОПП в пользу внутривенной гидратации, руководящий комитет прекратит исследование в предварительном порядке.

Управление данными:

Ввод данных осуществляется в REDCap ведущим исследователем. REDCap — это онлайновая база данных, подключенная к серверу OPEN и выпущенная регионом Южная Дания. Программа разработана специально для некоммерческих клинических исследований и используется для регистрации, кодирования и сохранения данных в режиме онлайн. Данные зашифрованы в соответствии с правилами и положениями датского Закона о защите данных и Надлежащей клинической практики (GCP) для ввода и изменения данных. Качество данных будет постоянно повышаться за счет двойного ввода данных с бумажных диаграмм. Ввод данных и изменения данных будут задокументированы в базе данных REDCap путем регистрации с отметками времени и даты. Отчеты о качестве данных будут регулярно составляться и отправляться менеджерам данных для поддержания высокого стандарта качества данных и предотвращения несоответствий и ошибок. Кроме того, данные в REDCap доступны для Датского агентства по защите данных и Комитета по этике исследований в течение всего периода исследования.

Согласие и распространение поправок:

Участие в исследовании допускается только после предварительного подписания информированного согласия. Заявление о согласии будет получено ведущими исследователями до воздействия CM. Перед подписанием декларации о согласии участники исследования примут участие в тщательной сессии вопросов и ответов с последующим возможным временем обсуждения не менее 24 часов. Заявление о согласии будет включать флажок, в котором участника просят дать согласие на хранение образцов крови для дополнительных исследований после окончания основного исследования. Доступ к данным пациентов предоставляется только клиническим исследователям и медицинскому персоналу, связанным с пациентами. Кроме того, доступ к полному набору данных ограничен клиническими исследователями, связанными с исследованием. Все изменения протокола и основные поправки будут сообщены соответствующим организациям: Комитету по этике исследований, Датскому агентству по защите данных и реестру клинических испытаний посредством дополнительных протоколов. Независимо от вывода по результатам исследования исследование будет опубликовано в международных рецензируемых журналах. Непрофессиональное описание результатов и выводов исследования будет отправлено участникам исследования по электронной почте.

Удержание участников, последующее наблюдение и выход:

После включения и рандомизации пациента исследовательская группа приложит все разумные усилия для наблюдения за пациентом в течение всего периода исследования. Если пациент не явится на прием для забора крови, с пациентом свяжутся по телефону, и в течение следующих 24 часов будет назначен новый прием для забора крови. Ожидается, что процент потерь для последующего наблюдения будет не более <10%.