Intravenøs vs. oral hydrering for at reducere risikoen for intravenøs kontrast-induceret akut nyreskade efter hjertecomputertomografi hos patienter med svær kronisk nyresygdom (ENRICH)

Deltagere og studiemiljø:

Undersøgelsen udføres på Odense Universitetshospital (OUH), som er et tertiært center. Inklusionsområdet dækker region Syddanmark, hvilket svarer til 1,25 millioner borgere i 22 kommuner i både by- og landmiljø. ENRICH-undersøgelsen inddrager patienter med en eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 planlagt til IV kontrast-CT med 60-100 ml CM. Undersøgelsespopulationen består af to kohorter med patienter, der henvises til CT-scanning med IV CM ved oparbejdning af hjerte-kar-sygdomme (f.eks. transkateter aortaklapimplantation (TA-VI), angina, angiografi osv.) eller som en del af deres kardiovaskulære oparbejdning før nyretransplantation.

Variabler:

SCr vil blive målt ved baseline (< 7 dage), dag 0, dag 2-3 og/eller dag 4-5 og dag 30. Yderligere måling af SCr og eGFR vil blive udført på dag 7-21 hos patienter med stigende SCr på dag 2-3 og/eller dag 4-5. Risikofaktorerne for CI-AKI vil blive indsamlet på dag 0 sammen med patienternes sygehistorie og medicinbrug. Blodprøver for NGAL og cfDNA udtages før injektion af CM og 4 timer efter kontrast.

Analyse af patienternes CT-scanning vil blive udført, hvilket resulterer i CT-data vedrørende de estimerede forkalkningsscore af kranspulsårerne, aorta (aorta ascendens, arcus aorta, aorta descendens, suprarenal, infrarenal), nyrearterier og iliaca. arterier, og vurdering af kranspulsårerne og nyrernes størrelse og form. Den potentielle kohorte følges over en 30-dages periode for hændelser af CI-AKI, dialysebehandling, hjertesvigt og dødelighed af alle årsager. Alle data vil blive indtastet manuelt og gemt i vores Research Electronic Data Capture (RED-Cap) database.

Overholdelse af undersøgelsesprotokollen:

Undersøgelsen inkluderer en påmindelse om overholdelse, som vil finde sted på spørgsmål og svar-session før underskrivelsen af ​​samtykkeerklæringen. Denne session vil omfatte:

• Instruktioner om undersøgelsens formål, design, metode og anvendelse.
• Oplysninger om hydreringsprotokollen og væskebalanceskemaet
• Instruktioner om aftaler om blodprøver, herunder information om tidspunktet for blodprøverne, de målte parametre, vigtigheden af ​​at overholde aftalerne, og hvad man skal gøre i tilfælde af en glemt blodprøve.
• Vigtigheden af ​​at følge studieretningslinjer for overholdelse.

Udvinding, opbevaring og analyse af biomateriale:

Den samlede mængde blodprøver svarer til en standard på 6 blodprøver, hvoraf 4 standardblodprøver på 4 mL analyseres for SCr på forskellige tidspunkter. Hvis SCr-niveauet er steget signifikant i overensstemmelse med CI-AKI inden for 2-5 dage efter kontrast fra basislinjeværdierne, kræves der yderligere 1-2 standardblodprøver på 4 mL for at evaluere forløbet af eGFR og SCr. De sidste 2 blodprøver på hver 10 ml vil blive udtaget før CM-administration og 4 timer efter og opbevaret ved -80 °C i vores biobank til senere analyser af NGAL og cfDNA. cfDNA analyseres på afdelingen for klinisk immunologi, og blodprøver for NGAL analyseres i OPEN lab, OUH. I samtykkeerklæringen beder vi formelt patienten om samtykke til at overføre deres blodprøver fra vores biobank til en ny biobank beregnet til fremtidig forskning. Vi lægger vægt på, at processen med at overføre patienternes biologiske materiale vil være i overensstemmelse med databeskyttelseslovens regler og bestemmelser.

Effektberegning:

Der findes begrænsede RCT-data om forekomsten af ​​CI-AKI hos patienter med svær CKD udsat for IV CM [50, 51, 53, 54, 60]. Data fra to metaanalyser om oral vs. IV hydrering for at forhindre CI-AKI efter kontrast-CT med IV CM hos ambulante patienter har rapporteret CI-AKI-rater svarende til 7,7-9,5 % [50, 51]. Ingen inklusion af patienter med svær CKD (stadie 4-5) begrænser dataenes generaliserbarhed til vores ønskede population. Data om forekomsten af ​​CI-AKI efter kontrast-CT med IV CM blandt ambulante patienter med svær CKD er ikke-eksisterende. Således er stikprøvestørrelsen af ​​denne undersøgelse baseret på CI-AKI-raterne for den eneste RCT med en gennemsnitlig eGFR, der kommer tæt på vores inklusionskriterier. Denne undersøgelse sammenlignede oral hydrering og IV-hydrering for forekomsten af ​​CI-AKI hos patienter med en gennemsnitlig eGFR = 32 ml/min/1,73 m2 [47]. Forudsat at forekomsten af ​​CI-AKI vil ligne Dussol et al. med 5,2% i IV-hydreringsgruppen og 6,6% i den orale hydreringsgruppe, har vi beregnet vores prøvestørrelse baseret på disse forekomster. Vores undersøgelse har en styrke på 80 % med en ensidig alfa på 5 % med det formål at detektere en absolut forskel i CI-AKI mellem de to grupper på mere end 5,9 % (ikke-mindreværdsgrænse). Baseret på disse antagelser og den statistiske gearing vil det kræve en stikprøvestørrelse på 258 patienter at være 80 % sikker på, at den øvre grænse for et ensidigt 95 % konfidensinterval (dvs. tilsvarende et 90 % tosidet konfidensinterval ) vil udelukke en forskel til fordel for standardgruppen på mere end 5,9 %.

Randomisering og statistik:

Den randomiserede allokering til profylakse med oral hydrering eller IV-hydrering genereres i REDCap, som er computerbaseret værktøj leveret af OPEN. Randomiseringssekvenslisten genereres og implementeres i det computerbaserede randomiseringsværktøj af vores dataansvarlige og vil forblive ukendt i hele undersøgelsesperioden.

Alle analyser vil blive udført på intention-to-treat-basis. Randomiseringen vil blive udført som 2-4-2 blok randomisering med stratificering for DM, eGFR < 15 mL/min/1,73 m2, og henvisningsgrundlag for hjerte-CT. P-værdier < 0,05 anses for statistisk signifikante. Baseline-karakteristika præsenteres som frekvenser, gennemsnitlig standardafvigelse (SD), median interkvartilområde (IQR) efter behov. Balancen af ​​baseline-karakteristikaene sammenlignes i de to arme ved hjælp af Fishers Exact Test eller Wilcoxon Rank Sum-testen, alt efter hvad der er relevant.

For det primære resultat er forekomsten af ​​CI-AKI estimeret samlet og ved reversibilitet af CI-AKI på dag 30 i hver arm og præsenteret som procent. Den øvre grænse for 95 % CI for forskellen mellem CI-AKI-raterne vil blive bestemt til at stemme overens med vores ensidige alfa-rate på 0,05 (type-I fejlrate). Lignende stratificerede analyser vil blive udført på undergrupper, som består af patienter med kun en eller to SCr-målinger til diagnosticering af CI-AKI. Logistiske regressionsanalyser vil blive udført på vores forudspecificerede undergrupper for at vurdere sammenhængen mellem CI-AKI-risikofaktorer og CI-AKI-incidenserne. For at teste for forskellene i profylaksens effekt på CI-AKI, vil p-værdier for interaktion blive udledt fra multivariabel logistisk regression, herunder hydreringsvejen og CI-AKI risikofaktorer. Risikoen for CI-AKI estimeres ud fra en generaliseret lineær model, der justerer for potentielle konfoundere, og risikoen præsenteres som Odds-Ratio (OR).

For de sekundære resultater vil χ^2-test blive brugt til at teste for statistiske forskelle i kategoriske variable. Middelværdier af kontinuerte variable (nyrefunktion, CT-data, indlæggelsestid osv.) estimeres og testes for statistiske forskelle mellem de to arme og undergrupper ved Students t-test for uafhængige prøver. Den individuelle risiko for dialysebehandling, hjertesvigt og dødelighed af alle årsager vil blive undersøgt ved hjælp af en konkurrerende risikoanalyse for at estimere 30 dages kumulativ forekomst og en Cox Proportional Hazard Model til at estimere Hazard Ratios. Hvis forekomsten er markant lav, vil forekomsten af ​​hvert sekundært udfald blive analyseret og beskrevet som for almindelig deskriptiv statistik. Analyse af præ- og postprocedure NGAL og cfDNA udføres ved en uparret Mann-Whitney U-test. Reciever Operating Curves (ROC) justeret for SCr og Area Under Curve (AUC) vil blive lavet for at bestemme NGAL's og cfDNA's nøjagtighed i forudsigelsen af ​​CI-AKI. Afskæringsværdier beregnes af Youdens indeks (reference). Positive prædiktive værdier (PPV) og negative prædiktive værdier (NPV) beregnes ud fra følsomheden og specificiteten af ​​de respektive biomarkører sammen med de positive og negative sandsynlighedsforhold. Både binær regression og multivariabel logistisk regression justeret for CI-AKI risikofaktorer udføres for at evaluere NGAL's og cfDNA's individuelle evne til at detektere CI-AKI. Beregningerne vil være baseret på en afledningskohorte og en valideringskohorte, som vil omfatte henholdsvis de første 129 inkluderede patienter og de sidste 129 inkluderede patienter. De samme analyser vil også blive udført på hele undersøgelsespopulationen.

Sikkerhed:

En foreløbig analyse vil blive udført, når inklusionen er halvvejs færdig for at evaluere det primære endepunkt. Hvis interimanalysen konkluderer en signifikant forskel i CI-AKI-incidensen til fordel for IV-hydrering, vil styregruppen afslutte undersøgelsen foreløbigt.

Datastyring:

Dataindtastning administreres i REDCap af den ledende efterforsker. REDCap er en online database koblet til OPENs server, som er udstedt af Region Syddanmark. Programmet er udviklet specifikt til ikke-kommerciel klinisk forskning og bruges til at registrere, kode og gemme data online. Dataene er krypteret i overensstemmelse med reglerne i databeskyttelsesloven og god klinisk praksis (GCP) for dataindtastning og ændringer. Datakvaliteten vil løbende blive fremmet gennem dobbelt dataindtastning fra papirdiagrammer. Dataindtastning og ændringer af data vil blive dokumenteret i REDCap-databasen gennem logning med tids- og datostempler. Datakvalitetsrapporter vil løbende blive kompileret og sendt til dataadministratorerne for at opretholde en høj standard for datakvalitet og forbyde uoverensstemmelser og fejl. Endvidere er data i REDCap tilgængelige for Datatilsynet og Forskningsetisk Komité i hele undersøgelsesperioden.

Samtykke og formidling af ændringer:

Deltagelse i undersøgelsen er kun tilladt efter forudgående underskrevet informeret samtykke. Erklæringen om samtykke vil blive indsamlet af de ledende efterforskere før CM-eksponering. Forud for underskrivelsen af ​​samtykkeerklæringen vil deltagerne i undersøgelsen have deltaget i en grundig Q&A-session med efterfølgende mulig betænkningstid på minimum 24 timer. Samtykkeerklæringen vil indeholde et afkrydsningsfelt, hvori deltageren bliver bedt om samtykke til at opbevare deres blodprøver til supplerende undersøgelser efter den primære undersøgelses afslutning. Adgang til patienternes data er kun tilgængelig for de kliniske forskere og klinisk personale tilknyttet patienterne. Desuden er adgangen til det fulde datasæt begrænset til de kliniske forskere, der er tilknyttet undersøgelsen. Alle protokolændringer og større ændringer vil blive meddelt de relevante organisationer: Den Forskningsetiske Komité, Datatilsynet og forsøgsregistret for kliniske forsøg gennem yderligere protokoller. Uanset konklusionen fra undersøgelsens resultater, vil undersøgelsen blive publiceret i internationale peer-reviewede tidsskrifter. En lægmandsbeskrivelse af undersøgelsens resultat og konklusioner vil blive sendt til undersøgelsens deltagere via e-mail.

Deltagerfastholdelse, opfølgning og tilbagetrækning:

Når en patient er indskrevet og randomiseret, vil forskningsgruppen gøre alt for at følge patienten i hele undersøgelsesperioden. Såfremt patienten udebliver til sin tid til blodprøvetagning, vil patienten blive kontaktet telefonisk, og der aftales en ny tid til blodprøvetagning inden for de næste 24 timer. Det forventes, at frekvensen af ​​tab-til-opfølgning højst vil være <10%.