Hidratação intravenosa versus oral para reduzir o risco de lesão renal aguda induzida por contraste intravenoso após tomografia computadorizada cardíaca em pacientes com doença renal crônica grave (ENRICH)

Participantes e cenário do estudo:

O estudo é conduzido no Odense University Hospital (OUH), que é um centro terciário. A área de inclusão abrange a região do sul da Dinamarca, que corresponde a 1,25 milhão de cidadãos em 22 municípios de meio urbano e rural. O estudo ENRICH inscreve pacientes com eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 programado para TC de contraste IV usando 60-100 mL de CM. A população do estudo consiste em duas coortes com pacientes encaminhados para tomografia computadorizada com IV CM na investigação de DCVs (por exemplo, implante de válvula aórtica transcateter (TA-VI), angina, angiografia etc.) de sua avaliação cardiovascular antes do transplante renal.

Variáveis:

A SCr será medida no início (< 7 dias), dia 0, dia 2-3 e/ou dia 4-5 e dia 30. A medição adicional de SCr e eGFR será realizada no dia 7-21 em pacientes com aumento de SCr no dia 2-3 e/ou dia 4-5. Os fatores de risco de CI-AKI serão coletados no dia 0 juntamente com o histórico médico do paciente e o uso de medicamentos. Amostras de sangue para NGAL e cfDNA são coletadas antes da injeção de CM e 4 horas após o contraste.

A análise da tomografia computadorizada dos pacientes será realizada, resultando em dados de TC relativos aos escores estimados de calcificação das artérias coronárias, aorta (aorta ascendente, arco aorta, aorta descendente, suprarrenal, infrarrenal), artérias renais e ilíacas artérias e avaliação das artérias coronárias e tamanho e forma renal. A coorte prospectiva é acompanhada por um período de 30 dias para eventos de IC-AKI, tratamento de diálise, insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas. Todos os dados serão digitados manualmente e armazenados em nosso banco de dados Research Electronic Data Capture (RED-Cap).

Adesão ao protocolo do estudo:

O estudo inclui uma sessão de lembrete de adesão, que ocorrerá na sessão de perguntas e respostas antes da assinatura da declaração de consentimento. Esta sessão incluirá:

• Instruções sobre o propósito, desenho, método e uso do estudo.
• Informações sobre o protocolo de hidratação e gráfico de equilíbrio hídrico
• Instruções sobre as marcações de coleta de sangue, incluindo informações sobre o horário das coletas de sangue, os parâmetros medidos, a importância de cumprir as marcações e o que fazer em caso de falta de coleta de sangue.
• A importância de seguir as diretrizes do estudo para adesão.

Extração, armazenamento e análise de biomaterial:

A quantidade total de amostras de sangue equivale a um padrão de 6 amostras de sangue, das quais 4 amostras de sangue padrão de 4 mL são analisadas para SCr em diferentes pontos de tempo. Se o nível de SCr aumentou significativamente consistente com CI-AKI dentro de 2-5 dias após o contraste dos valores basais, 1-2 amostras de sangue padrão de 4 mL são necessárias adicionalmente para avaliar o curso de eGFR e SCr. As últimas 2 amostras de sangue de 10 mL cada serão coletadas antes da administração de CM e 4 horas depois e armazenadas a -80 ° C em nosso biobanco para análises posteriores de NGAL e cfDNA. O cfDNA é analisado no departamento de imunologia clínica e as amostras de sangue para NGAL são analisadas no laboratório OPEN, OUH. Na declaração de consentimento, pedimos formalmente ao paciente consentimento para transferir suas amostras de sangue de nosso biobanco para um novo biobanco destinado a pesquisas futuras. Ressaltamos que o processo de transferência do material biológico dos pacientes obedecerá às regras e regulamentos da Lei Dinamarquesa de Proteção de Dados.

Cálculo de potência:

Existem dados limitados de RCT sobre a incidência de IC-AKI em pacientes com DRC grave expostos a CM IV [50, 51, 53, 54, 60]. Dados de duas meta-análises sobre hidratação oral versus IV para prevenir IC-AKI após TC contrastada com IV CM em pacientes ambulatoriais relataram taxas de IC-AKI iguais a 7,7-9,5% [50, 51]. A não inclusão de pacientes com DRC grave (estágio 4-5) limita a generalização dos dados para nossa população desejada. Dados sobre a incidência de IC-AKI após contraste-TC com IV CM entre pacientes ambulatoriais com DRC grave são inexistentes. Assim, o tamanho da amostra deste estudo é baseado nas taxas de IC-AKI do único RCT com uma eGFR média que se aproxima de nossos critérios de inclusão. Este estudo comparou hidratação oral e hidratação IV para a incidência de IC-AKI em pacientes com média de eGFR = 32 mL/min/1,73 m2 [47]. Assumindo que a incidência de IC-LRA será semelhante à de Dussol et al. com 5,2% no grupo de hidratação IV e 6,6% no grupo de hidratação oral, calculamos nosso tamanho de amostra com base nessas incidências. Nosso estudo tem um poder de 80% com um alfa unilateral de 5% com o objetivo de detectar uma diferença absoluta no IC-AKI entre os dois grupos de mais de 5,9% (limite de não inferioridade). Com base nessas suposições e na engrenagem estatística, será necessário um tamanho de amostra de 258 pacientes para ter 80% de certeza de que o limite superior de um intervalo de confiança unilateral de 95% (ou seja, equivalente a um intervalo de confiança bilateral de 90% ) excluirá uma diferença a favor do grupo padrão superior a 5,9%.

Randomização e estatísticas:

A alocação aleatória para profilaxia com hidratação oral ou hidratação IV é gerada no REDCap, que é uma ferramenta baseada em computador fornecida pelo OPEN. A lista de sequência de randomização é gerada e implementada na ferramenta de randomização baseada em computador por nosso gerenciador de dados e permanecerá desconhecida durante todo o período do estudo.

Todas as análises serão realizadas com base na intenção de tratar. A randomização será realizada como randomização em bloco 2-4-2 com estratificação para DM, eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 e base de referência para TC cardíaca. Valores de p < 0,05 são considerados estatisticamente significativos. As características basais são apresentadas como frequências, desvio padrão médio (DP), intervalo interquartil mediano (IQR), conforme apropriado. O equilíbrio das características basais é comparado nos dois braços usando o Teste Exato de Fisher ou o teste Wilcoxon Rank Sum, conforme apropriado.

Para o desfecho primário, as incidências de CI-AKI são estimadas em geral e pela reversibilidade de CI-AKI no dia 30 em cada braço e apresentadas como porcentagem. O limite superior do IC de 95% para a diferença das taxas CI-AKI será determinado para alinhar com nossa taxa alfa unilateral de 0,05 (taxa de erro tipo I). Análises estratificadas semelhantes serão realizadas em subgrupos, que consistem em pacientes com apenas uma ou duas medições de SCr para o diagnóstico de IC-AKI. Análises de regressão logística serão realizadas em nossos subgrupos pré-especificados para avaliar a associação entre os fatores de risco CI-AKI e as incidências de IC-AKI. Para testar as diferenças no efeito da profilaxia em IC-AKI, os valores de p para interação serão derivados de regressão logística multivariada, incluindo a via de hidratação e os fatores de risco de IC-AKI. O risco de IC-AKI é estimado a partir de um modelo linear generalizado ajustado para possíveis fatores de confusão, e o risco é apresentado como Odds-Ratio (OR).

Para os resultados secundários, o teste χ^2 será usado para testar diferenças estatísticas em variáveis ​​categóricas. Valores médios de variáveis ​​contínuas (função renal, dados de TC, tempo de admissão, etc.) são estimados e testados para diferenças estatísticas entre os dois braços e subgrupos pelo teste t de Student para amostras independentes. O risco individual do tratamento de diálise, insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas será examinado usando uma análise de risco competitiva para estimar a incidência cumulativa de 30 dias e um modelo de risco proporcional de Cox para estimar as taxas de risco. Se a incidência for marcadamente baixa, a incidência de cada resultado secundário será analisada e descrita como para estatísticas descritivas comuns. A análise de NGAL e cfDNA pré e pós-procedimento é realizada por um teste U de Mann-Whitney não pareado. Curvas operacionais do receptor (ROC) ajustadas para SCr e Área sob a curva (AUC) serão feitas para determinar a precisão de NGAL e cfDNA na previsão de CI-AKI. Os valores de corte são calculados pelo índice de Youden (referência). Os valores preditivos positivos (PPV) e os valores preditivos negativos (VPN) são calculados a partir das sensibilidades e especificidades dos respectivos biomarcadores, juntamente com as razões de verossimilhança positiva e negativa. Tanto a regressão binária quanto a regressão logística multivariada ajustada para fatores de risco CI-AKI são realizadas para avaliar a capacidade individual de NGAL e cfDNA de detectar CI-AKI. Os cálculos serão baseados em uma coorte de derivação e uma coorte de validação, que compreenderão os primeiros 129 pacientes incluídos e os últimos 129 pacientes incluídos, respectivamente. As mesmas análises também serão realizadas na população total do estudo.

Segurança:

Uma análise interina será realizada quando a inclusão estiver na metade para avaliar o endpoint primário. Se a análise interina concluir uma diferença significativa na incidência de CI-AKI em favor da hidratação IV, o comitê diretor encerrará o estudo preliminar.

Gestão de dados:

A entrada de dados é gerenciada no REDCap pelo investigador principal. REDCap é um banco de dados online conectado ao servidor da OPEN, que é emitido pela Região do Sul da Dinamarca. O programa é desenvolvido especificamente para pesquisa clínica não comercial e é usado para registrar, codificar e salvar dados online. Os dados são criptografados de acordo com as regras e regulamentos da Lei Dinamarquesa de Proteção de Dados e Boas Práticas Clínicas (GCP) para entrada e modificações de dados. A qualidade dos dados será continuamente promovida por meio da entrada dupla de dados a partir de gráficos em papel. A entrada de dados e modificações nos dados serão documentadas no banco de dados REDCap por meio de registro com carimbos de data e hora. Relatórios de qualidade de dados serão regularmente compilados e enviados aos Gerentes de Dados para manter um alto padrão de qualidade de dados e proibir inconsistências e erros. Além disso, os dados do REDCap estão disponíveis para a Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados e para o Comitê de Ética em Pesquisa durante todo o período do estudo.

Consentimento e divulgação de alterações:

A participação no estudo só é permitida após consentimento informado previamente assinado. A declaração de consentimento será coletada pelos investigadores principais antes da exposição ao CM. Antes de assinar a declaração de consentimento, os participantes do estudo terão participado de uma sessão completa de perguntas e respostas com tempo de deliberação subsequente possível de no mínimo 24 horas. A declaração de consentimento incluirá uma caixa de seleção, na qual é solicitado ao participante o consentimento para armazenar suas amostras de sangue para estudos auxiliares após o término do estudo primário. O acesso aos dados dos pacientes está disponível apenas para os pesquisadores clínicos e equipes clínicas associadas aos pacientes. Além disso, o acesso ao conjunto de dados completo é limitado aos pesquisadores clínicos associados ao estudo. Todas as modificações de protocolo e alterações importantes serão comunicadas às organizações relevantes: Comitê de Ética em Pesquisa, Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados e registro de Ensaios Clínicos por meio de protocolos adicionais. Independentemente da conclusão dos resultados do estudo, o estudo será publicado em revistas internacionais revisadas por pares. Uma descrição leiga dos resultados e conclusões do estudo será enviada aos participantes do estudo via e-mail.

Retenção, acompanhamento e desistência do participante:

Depois que um paciente é inscrito e randomizado, o grupo de pesquisa fará todos os esforços razoáveis ​​para acompanhá-lo durante todo o período do estudo. Caso o paciente não compareça à consulta para coleta de sangue, o paciente será contatado por telefone, sendo agendada nova consulta para coleta de sangue nas próximas 24 horas. Espera-se que a taxa de perda de seguimento seja no máximo <10%.