Intraveneuze versus orale hydratatie om het risico op intraveneus contrast-geïnduceerd acuut nierletsel na cardiale computertomografie te verminderen bij patiënten met ernstige chronische nierziekte (ENRICH)

Deelnemers en studiesetting:

De studie wordt uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis van Odense (OUH), een tertiair centrum. Het gebied van opname beslaat de regio Zuid-Denemarken, wat overeenkomt met 1,25 miljoen burgers in 22 gemeenten in zowel een stedelijke als landelijke omgeving. De ENRICH-studie schrijft patiënten in met een eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 gepland voor IV-contrast-CT met 60-100 ml CM. De onderzoekspopulatie bestaat uit twee cohorten met patiënten, die zijn verwezen voor CT-scan met IV CM bij de opwerking van CVD's (bijv. Transcatheter aortaklepimplantatie (TA-VI), angina pectoris, angiografie enz.) van hun cardiovasculaire work-up vóór niertransplantatie.

Variabelen:

SCr wordt gemeten bij baseline (< 7 dagen), dag 0, dag 2-3 en/of dag 4-5 en dag 30. Aanvullende meting van SCr en eGFR zal worden uitgevoerd op dag 7-21 bij patiënten met toenemende SCr op dag 2-3 en/of dag 4-5. De risicofactoren van CI-AKI worden verzameld op dag 0 samen met de medische geschiedenis en het medicijngebruik van de patiënt. Bloedmonsters voor NGAL en cfDNA worden verzameld vóór injectie van CM en 4 uur na contrastmiddel.

Analyse van de CT-scan van de patiënt zal worden uitgevoerd, resulterend in CT-gegevens met betrekking tot de geschatte calcificatiescores van de kransslagaders, aorta (aorta ascendens, arcus aorta, aorta downhillens, suprarenaal, infrarenaal), nierslagaders en iliacale slagaders en beoordeling van de kransslagaders en de grootte en vorm van de nieren. Het prospectieve cohort wordt gedurende een periode van 30 dagen gevolgd op voorvallen van CI-AKI, dialysebehandeling, hartfalen en mortaliteit door alle oorzaken. Alle gegevens worden handmatig getypt en opgeslagen in onze Research Electronic Data Capture (RED-Cap) Database.

Naleving van het onderzoeksprotocol:

Het onderzoek omvat een therapietrouwherinneringssessie, die zal plaatsvinden tijdens de Q&A-sessie voorafgaand aan de ondertekening van de toestemmingsverklaring. Deze sessie omvat:

• Instructies over het doel, de opzet, de methode en het gebruik van het onderzoek.
• Informatie over het hydratatieprotocol en de vochtbalanskaart
• Instructies over de afspraken voor bloedafnames, inclusief informatie over de timing van de bloedafnames, de gemeten parameters, het belang van het nakomen van de afspraken en wat te doen bij een gemiste bloedafname.
• Het belang van het volgen van studierichtlijnen voor therapietrouw.

Extractie, opslag en analyse van biomateriaal:

Het totale aantal bloedmonsters komt overeen met een standaard van 6 bloedmonsters, waarvan 4 standaard bloedmonsters van 4 ml op verschillende tijdstippen worden geanalyseerd op SCr. Als het SCr-niveau significant is toegenomen in overeenstemming met CI-AKI binnen 2-5 dagen postcontrast vanaf de basiswaarden, zijn bovendien 1-2 standaard bloedmonsters van 4 ml nodig om het beloop van eGFR en SCr te evalueren. De laatste 2 bloedmonsters van elk 10 ml worden afgenomen voor CM-toediening en 4 uur erna en bewaard bij -80 °C in onze biobank voor latere analyses van NGAL en cfDNA. cfDNA wordt geanalyseerd op de afdeling klinische immunologie en bloedmonsters voor NGAL worden geanalyseerd in OPEN lab, OUH. In de toestemmingsverklaring vragen we de patiënt formeel toestemming om zijn bloedmonsters van onze biobank over te brengen naar een nieuwe biobank bestemd voor toekomstig onderzoek. We benadrukken dat het proces van overdracht van het biologisch materiaal van de patiënt zal voldoen aan de regels en voorschriften van de Deense wet op de gegevensbescherming.

Vermogensberekening:

Er zijn beperkte RCT-gegevens over de incidentie van CI-AKI bij patiënten met ernstige CKD blootgesteld aan IV CM [50, 51, 53, 54, 60]. Gegevens uit twee meta-analyses over orale versus intraveneuze hydratatie ter voorkoming van CI-AKI na contrast-CT met IV CM bij poliklinische patiënten hebben CI-AKI-percentages gemeld gelijk aan 7,7-9,5% [50, 51]. Geen opname van patiënten met ernstige CKD (stadium 4-5) beperkt de generaliseerbaarheid van de gegevens tot onze gewenste populatie. Er zijn geen gegevens over de incidentie van CI-AKI na contrast-CT met IV CM bij poliklinische patiënten met ernstige CKD. De steekproefomvang van deze studie is dus gebaseerd op de CI-AKI-cijfers van de enige RCT met een gemiddelde eGFR die onze opnamecriteria benadert. Deze studie vergeleek orale hydratatie en intraveneuze hydratatie voor de incidentie van CI-AKI bij patiënten met een gemiddelde eGFR = 32 ml/min/1,73 m² [47]. Ervan uitgaande dat de incidentie van CI-AKI vergelijkbaar zal zijn met die van Dussol et al. met 5,2% in de IV-hydratatiegroep en 6,6% in de orale hydratatiegroep, hebben we onze steekproefomvang berekend op basis van deze incidenties. Ons onderzoek heeft een power van 80% met een eenzijdige alfa van 5% met als doel een absoluut verschil in CI-AKI tussen de twee groepen te detecteren van meer dan 5,9% (non-inferioriteitslimiet). Op basis van deze aannames en de statistische afstemming is een steekproef van 258 patiënten nodig om er voor 80% zeker van te zijn dat de bovengrens van een eenzijdig 95% betrouwbaarheidsinterval (d.w.z. equivalent een 90% tweezijdig betrouwbaarheidsinterval ) sluit een verschil ten gunste van de standaardgroep van meer dan 5,9% uit.

Randomisatie en statistieken:

De gerandomiseerde toewijzing aan profylaxe met orale hydratatie of IV-hydratatie wordt gegenereerd in REDCap, een computergebaseerd hulpmiddel van OPEN. De randomiseringsvolgordelijst wordt gegenereerd en geïmplementeerd in de computergebaseerde randomiseringstool door onze gegevensbeheerder en zal gedurende de onderzoeksperiode onbekend blijven.

Alle analyses worden uitgevoerd op een intention-to-treat basis. De randomisatie wordt uitgevoerd als 2-4-2 blokrandomisatie met stratificatie voor DM, eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, en basis van verwijzing voor cardiale CT. P-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Basislijnkarakteristieken worden weergegeven als frequenties, gemiddelde standaarddeviatie (SD), mediaan interkwartielbereik (IQR), al naargelang van toepassing. De balans van de basiskarakteristieken wordt in de twee armen vergeleken met behulp van Fisher's Exact Test of de Wilcoxon Rank Sum-test, al naar gelang het geval.

Voor het primaire eindpunt worden de incidenties van CI-AKI geschat als totaal en door reversibiliteit van CI-AKI op dag 30 in elke arm en gepresenteerd als percentage. De bovengrens van het 95%-BI voor het verschil tussen de CI-AKI-percentages wordt bepaald om overeen te stemmen met ons eenzijdige alfapercentage van 0,05 (type-I-foutpercentage). Soortgelijke gestratificeerde analyses zullen worden uitgevoerd op subgroepen, die bestaan ​​uit patiënten met slechts één of twee SCr-metingen voor de diagnose van CI-AKI. Er zullen logistische regressieanalyses worden uitgevoerd op onze vooraf gespecificeerde subgroepen om de associatie tussen CI-AKI-risicofactoren en de CI-AKI-incidenten te beoordelen. Om te testen op de verschillen in het effect van de profylaxe op CI-AKI, zullen p-waarden voor interactie worden afgeleid uit multivariabele logistische regressie, inclusief de route van hydratatie en CI-AKI risicofactoren. Het risico van CI-AKI wordt geschat op basis van een gegeneraliseerd lineair model dat wordt gecorrigeerd voor mogelijke confounders, en het risico wordt gepresenteerd als Odds-Ratio (OR).

Voor de secundaire uitkomsten wordt de χ^2-test gebruikt om te testen op statistische verschillen in categorische variabelen. Gemiddelde waarden van continue variabelen (nierfunctie, CT-gegevens, opnametijd enz.) worden geschat en getest op statistische verschillen tussen de twee armen en subgroepen door Student's t-test voor onafhankelijke steekproeven. Het individuele risico van dialysebehandeling, hartfalen en sterfte door alle oorzaken zal worden onderzocht met behulp van een concurrerende risicoanalyse voor het schatten van de 30 dagen cumulatieve incidentie en een Cox Proportional Hazard Model om Hazard Ratio's te schatten. Als de incidentie opmerkelijk laag is, wordt de incidentie van elk secundair resultaat geanalyseerd en beschreven zoals voor gewone beschrijvende statistieken. Analyse van pre- en postprocedurele NGAL en cfDNA wordt uitgevoerd door een ongepaarde Mann-Whitney U-test. Reciever Operating Curves (ROC) aangepast voor SCr en Area Under Curve (AUC) zullen worden gemaakt om de nauwkeurigheid van NGAL en cfDNA in de voorspelling van CI-AKI te bepalen. Afkapwaarden worden berekend door de Youden's index (referentie). Positief voorspellende waarden (PPV) en negatief voorspellende waarden (NPV) worden berekend op basis van de gevoeligheden en specificiteiten van de respectieve biomarkers samen met de positieve en negatieve waarschijnlijkheidsratio's. Zowel binaire regressie als multivariabele logistische regressie gecorrigeerd voor CI-AKI-risicofactoren worden uitgevoerd om het individuele vermogen van NGAL en cfDNA om CI-AKI te detecteren te evalueren. De berekeningen zullen gebaseerd zijn op een afleidingscohort en een validatiecohort, die respectievelijk de eerste 129 geïncludeerde patiënten en de laatste 129 geïncludeerde patiënten zullen omvatten. Dezelfde analyses zullen ook worden uitgevoerd op de volledige onderzoekspopulatie.

Veiligheid:

Een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd wanneer de inclusie halverwege is om het primaire eindpunt te evalueren. Indien uit de tussentijdse analyse blijkt dat er een significant verschil is in de CI-AKI-incidentie ten gunste van IV-hydratatie, zal de stuurgroep het onderzoek voorlopig beëindigen.

Gegevensbeheer:

De gegevensinvoer wordt in REDCap beheerd door de hoofdonderzoeker. REDCap is een online database die is verbonden met de OPEN-server, die wordt uitgegeven door de regio Zuid-Denemarken. Het programma is specifiek ontwikkeld voor niet-commercieel klinisch onderzoek en wordt gebruikt om gegevens online te registreren, te coderen en op te slaan. De gegevens worden versleuteld in overeenstemming met de regels en voorschriften van de Deense wet op gegevensbescherming en goede klinische praktijken (GCP) voor gegevensinvoer en -wijzigingen. De datakwaliteit zal continu worden bevorderd door dubbele invoer van papieren kaarten. De gegevensinvoer en wijzigingen in gegevens worden gedocumenteerd in de REDCap-database door middel van logging met tijd- en datumstempels. Er zullen regelmatig gegevenskwaliteitsrapporten worden opgesteld en verzonden naar de gegevensbeheerders om een ​​hoge standaard van gegevenskwaliteit te handhaven en inconsistenties en fouten te voorkomen. Bovendien zijn gegevens in REDCap beschikbaar voor het Deense bureau voor gegevensbescherming en de onderzoeksethische commissie gedurende de hele onderzoeksperiode.

Goedkeuring en verspreiding van wijzigingen:

Deelname aan het onderzoek is alleen toegestaan ​​na een getekende geïnformeerde toestemming vooraf. De toestemmingsverklaring zal worden verzameld door de hoofdonderzoekers voorafgaand aan CM-blootstelling. Voorafgaand aan de ondertekening van de toestemmingsverklaring hebben de studiedeelnemers deelgenomen aan een grondige Q&A-sessie met aansluitend een mogelijke beraadslagingstijd van minimaal 24 uur. De toestemmingsverklaring bevat een selectievakje waarin de deelnemer om toestemming wordt gevraagd om zijn bloedmonsters op te slaan voor aanvullende onderzoeken nadat het primaire onderzoek is beëindigd. Toegang tot de gegevens van de patiënten is alleen beschikbaar voor de klinische onderzoekers en het klinisch personeel verbonden aan de patiënten. Bovendien is de toegang tot de volledige dataset beperkt tot de klinische onderzoekers die bij de studie betrokken zijn. Alle protocolwijzigingen en belangrijke wijzigingen zullen worden meegedeeld aan de relevante organisaties: de onderzoeksethische commissie, het Deense bureau voor gegevensbescherming en het onderzoeksregister van klinische proeven door middel van aanvullende protocollen. Ongeacht de conclusie van de studieresultaten, zal de studie worden gepubliceerd in internationale peer-reviewed tijdschriften. Een lekenbeschrijving van het resultaat en de conclusies van het onderzoek zal via e-mail naar de deelnemers aan het onderzoek worden gestuurd.

Retentie, follow-up en terugtrekking van deelnemers:

Zodra een patiënt is ingeschreven en gerandomiseerd, zal de onderzoeksgroep alle redelijke inspanningen leveren om de patiënt gedurende de gehele studieperiode te volgen. Indien de patiënt niet op de afspraak voor bloedafname komt, wordt telefonisch contact met de patiënt opgenomen en wordt binnen 24 uur een nieuwe afspraak voor bloedafname ingepland. De verwachting is dat het percentage loss-to-follow-up maximaal <10% zal bedragen.