Idratazione endovenosa vs. orale per ridurre il rischio di danno renale acuto indotto da mezzi di contrasto per via endovenosa dopo tomografia computerizzata cardiaca in pazienti con malattia renale cronica grave (ENRICH)

Partecipanti e ambiente di studio:

Lo studio è condotto presso l'Odense University Hospital (OUH), che è un centro terziario. L'area di inclusione copre la regione della Danimarca meridionale, che corrisponde a 1,25 milioni di cittadini in 22 comuni sia urbani che rurali. Lo studio ENRICH arruola pazienti con eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 programmato per TC con contrasto IV utilizzando 60-100 mL di CM. La popolazione dello studio è composta da due coorti con pazienti, che vengono inviati per la TC con CM IV nel work-up di CVD (ad esempio, impianto di valvola aortica transcatetere (TA-VI), angina, angiografia ecc.) o come parte del loro work-up cardiovascolare prima del trapianto di rene.

Variabili:

La SCr sarà misurata al basale (<7 giorni), giorno 0, giorno 2-3 e/o giorno 4-5 e giorno 30. La misurazione aggiuntiva di SCr ed eGFR sarà eseguita al giorno 7-21 nei pazienti con SCr in aumento al giorno 2-3 e/o al giorno 4-5. I fattori di rischio di CI-AKI saranno raccolti al giorno 0 insieme alla storia medica dei pazienti e all'uso di farmaci. I campioni di sangue per NGAL e cfDNA vengono raccolti prima dell'iniezione di CM e 4 ore dopo il contrasto.

Verrà eseguita l'analisi della scansione TC dei pazienti, con conseguente TC relativa ai punteggi di calcificazione stimati delle arterie coronarie, dell'aorta (aorta ascendens, arcus aorta, aorta descendens, surrenal, infrarenal), delle arterie renali e iliache arterie e valutazione delle arterie coronarie e delle dimensioni e della forma dei reni. La coorte prospettica viene seguita per un periodo di 30 giorni per eventi di CI-AKI, trattamento dialitico, insufficienza cardiaca e mortalità per tutte le cause. Tutti i dati verranno digitati manualmente e archiviati nel nostro database Research Electronic Data Capture (RED-Cap).

Adesione al protocollo di studio:

Lo studio include una sessione di promemoria dell'adesione, che si svolgerà durante la sessione di domande e risposte prima della firma della dichiarazione di consenso. Questa sessione includerà:

• Istruzioni sullo scopo, la progettazione, il metodo e l'uso dello studio.
• Informazioni sul protocollo di idratazione e grafico del bilancio idrico
• Istruzioni sugli appuntamenti per i prelievi di sangue, comprese le informazioni sui tempi dei prelievi di sangue, i parametri misurati, l'importanza di rispettare gli appuntamenti e cosa fare in caso di mancato prelievo di sangue.
• L'importanza di seguire le linee guida dello studio per l'adesione.

Estrazione, conservazione e analisi del biomateriale:

La quantità totale di campioni di sangue equivale a uno standard di 6 campioni di sangue, di cui 4 campioni di sangue standard da 4 mL vengono analizzati per SCr in momenti diversi. Se il livello di SCr è aumentato in modo significativo coerente con CI-AKI entro 2-5 giorni dopo il contrasto rispetto ai valori basali, sono inoltre necessari 1-2 campioni di sangue standard da 4 mL per valutare l'andamento di eGFR e SCr. Gli ultimi 2 campioni di sangue da 10 mL ciascuno saranno prelevati prima della somministrazione di CM e 4 ore dopo e conservati a -80 °C nella nostra biobanca per successive analisi di NGAL e cfDNA. Il cfDNA viene analizzato presso il dipartimento di immunologia clinica e i campioni di sangue per NGAL vengono analizzati nel laboratorio OPEN, OUH. Nella dichiarazione di consenso, chiediamo formalmente al paziente il consenso a trasferire i propri campioni di sangue dalla nostra biobanca a una nuova biobanca destinata alla ricerca futura. Sottolineiamo che il processo di trasferimento del materiale biologico dei pazienti sarà conforme alle norme e ai regolamenti della legge danese sulla protezione dei dati.

Calcolo della potenza:

Esistono dati RCT limitati sull'incidenza di CI-AKI in pazienti con CKD grave esposti a CM EV [50, 51, 53, 54, 60]. I dati di due meta-analisi sull'idratazione orale vs. IV per prevenire CI-AKI dopo TC con mezzo di contrasto con CM IV in pazienti ambulatoriali hanno riportato tassi di CI-AKI pari al 7,7-9,5% [50, 51]. Nessuna inclusione di pazienti con CKD grave (stadio 4-5) limita la generalizzabilità dei dati alla nostra popolazione desiderata. I dati sull'incidenza di CI-AKI dopo TC con mezzo di contrasto con CM IV tra i pazienti ambulatoriali con CKD grave sono inesistenti. Pertanto, la dimensione del campione di questo studio si basa sui tassi CI-AKI dell'unico RCT con un eGFR medio che si avvicina ai nostri criteri di inclusione. Questo studio ha confrontato l'idratazione orale e l'idratazione EV per l'incidenza di CI-AKI in pazienti con un eGFR medio = 32 mL/min/1,73 mq [47]. Assumendo che l'incidenza di CI-AKI sarà simile a quella di Dussol et al. con il 5,2% nel gruppo di idratazione IV e il 6,6% nel gruppo di idratazione orale, abbiamo calcolato la nostra dimensione del campione sulla base di queste incidenze. Il nostro studio ha una potenza dell'80% con un alfa unilaterale del 5% che mira a rilevare una differenza assoluta di CI-AKI tra i due gruppi superiore al 5,9% (limite di non inferiorità). Sulla base di questi presupposti e del rapporto statistico, sarà necessario un campione di 258 pazienti per essere sicuri all'80% che il limite superiore di un intervallo di confidenza unilaterale del 95% (ovvero, equivalentemente un intervallo di confidenza bilaterale del 90% ) escluderà una differenza a favore del gruppo standard superiore al 5,9%.

Randomizzazione e statistiche:

L'assegnazione randomizzata alla profilassi con idratazione orale o IV-idratazione è generata in REDCap, che è uno strumento informatico fornito da OPEN. L'elenco delle sequenze di randomizzazione viene generato e implementato nello strumento di randomizzazione basato su computer dal nostro gestore dei dati e rimarrà sconosciuto per tutto il periodo dello studio.

Tutte le analisi saranno eseguite sulla base dell'intenzione al trattamento. La randomizzazione verrà eseguita come randomizzazione a blocchi 2-4-2 con stratificazione per DM, eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 e base di rinvio per TC cardiaca. I valori P <0,05 sono considerati statisticamente significativi. Le caratteristiche di base sono presentate come frequenze, deviazione standard media (SD), intervallo interquartile mediano (IQR) a seconda dei casi. L'equilibrio delle caratteristiche di base viene confrontato nei due bracci utilizzando il test esatto di Fisher o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon, a seconda dei casi.

Per l'esito primario, le incidenze di CI-AKI sono stimate complessivamente e per reversibilità di CI-AKI al giorno 30 in ciascun braccio e presentate come percentuale. Il limite superiore dell'IC 95% per la differenza dei tassi CI-AKI sarà determinato per allinearsi con il nostro tasso alfa unilaterale di 0,05 (tasso di errore di tipo I). Analoghe analisi stratificate saranno eseguite su sottogruppi, costituiti da pazienti con solo una o due misurazioni di SCr per la diagnosi di CI-AKI. Verranno eseguite analisi di regressione logistica sui nostri sottogruppi pre-specificati per valutare l'associazione tra i fattori di rischio CI-AKI e le incidenze di CI-AKI. Per testare le differenze nell'effetto della profilassi su CI-AKI, i valori p per l'interazione saranno derivati ​​dalla regressione logistica multivariata, inclusa la via di idratazione ei fattori di rischio CI-AKI. Il rischio di CI-AKI è stimato da un modello lineare generalizzato aggiustato per potenziali fattori confondenti, e il rischio è presentato come Odds-Ratio (OR).

Per gli esiti secondari, verrà utilizzato il test χ^2 per testare le differenze statistiche nelle variabili categoriali. I valori medi delle variabili continue (funzione renale, dati CT, tempo di ricovero ecc.) sono stimati e testati per differenze statistiche tra i due bracci e sottogruppi mediante il test t di Student per campioni indipendenti. Il rischio individuale del trattamento dialitico, dell'insufficienza cardiaca e della mortalità per tutte le cause sarà esaminato utilizzando un'analisi del rischio concorrente per stimare l'incidenza cumulativa di 30 giorni e un modello di rischio proporzionale di Cox per stimare i rapporti di rischio. Se l'incidenza è marcatamente bassa, l'incidenza di ciascun outcome secondario sarà analizzata e descritta come per le comuni statistiche descrittive. L'analisi di NGAL e cfDNA pre e postprocedurale viene eseguita mediante un test U di Mann-Whitney non appaiato. Le curve operative del ricevitore (ROC) regolate per SCr e l'area sotto la curva (AUC) saranno effettuate per determinare l'accuratezza di NGAL e cfDNA nella previsione di CI-AKI. I valori di cut-off sono calcolati dall'indice di Youden (riferimento). I valori predittivi positivi (PPV) e i valori predittivi negativi (NPV) sono calcolati dalle sensibilità e dalle specificità dei rispettivi biomarcatori insieme ai rapporti di verosimiglianza positivi e negativi. Sia la regressione binaria che la regressione logistica multivariata aggiustata per i fattori di rischio CI-AKI vengono eseguite per valutare la capacità individuale di NGAL e cfDNA di rilevare CI-AKI. I calcoli si baseranno su una coorte di derivazione e una coorte di validazione, che comprenderanno rispettivamente i primi 129 pazienti inclusi e gli ultimi 129 pazienti inclusi. Le stesse analisi saranno eseguite anche sull'intera popolazione dello studio.

Sicurezza:

Un'analisi ad interim verrà eseguita quando l'inclusione è a metà strada per valutare l'endpoint primario. Se l'analisi ad interim conclude una differenza significativa nell'incidenza di CI-AKI a favore dell'idratazione IV, il comitato direttivo terminerà lo studio preliminare.

Gestione dati:

L'inserimento dei dati è gestito in REDCap dall'investigatore principale. REDCap è un database online connesso al server di OPEN, rilasciato dalla Regione della Danimarca meridionale. Il programma è sviluppato specificamente per la ricerca clinica non commerciale e viene utilizzato per registrare, codificare e salvare i dati online. I dati vengono crittografati in accordo con le norme e i regolamenti della legge danese sulla protezione dei dati e della buona pratica clinica (GCP) per l'inserimento e le modifiche dei dati. La qualità dei dati sarà costantemente promossa attraverso il doppio inserimento dei dati dalle carte nautiche. L'inserimento dei dati e le modifiche ai dati saranno documentati nel database REDCap attraverso la registrazione con data e ora. Rapporti sulla qualità dei dati verranno regolarmente compilati e inviati ai Responsabili dei dati per mantenere un elevato standard di qualità dei dati e vietare incongruenze ed errori. Inoltre, i dati in REDCap sono disponibili per l'Agenzia danese per la protezione dei dati e il Comitato etico della ricerca durante l'intero periodo di studio.

Consenso e diffusione degli emendamenti:

La partecipazione allo studio è consentita solo previo consenso informato firmato. La dichiarazione di consenso sarà raccolta dagli investigatori principali prima dell'esposizione al CM. Prima della firma della dichiarazione di consenso, i partecipanti allo studio avranno partecipato a un'approfondita sessione di domande e risposte con successivo possibile tempo di deliberazione di almeno 24 ore. La dichiarazione di consenso includerà una casella di controllo, in cui al partecipante viene chiesto il consenso per conservare i propri campioni di sangue per studi accessori dopo la fine dello studio primario. L'accesso ai dati dei pazienti è disponibile solo per i ricercatori clinici e il personale clinico associato ai pazienti. Inoltre, l'accesso al set di dati completo è limitato ai ricercatori clinici associati allo studio. Tutte le modifiche al protocollo e gli emendamenti principali saranno comunicati alle organizzazioni competenti: il comitato etico della ricerca, l'agenzia danese per la protezione dei dati e il registro delle sperimentazioni cliniche attraverso protocolli aggiuntivi. Indipendentemente dalla conclusione dei risultati dello studio, lo studio sarà pubblicato su riviste internazionali sottoposte a revisione paritaria. Una descrizione non professionale del risultato e delle conclusioni dello studio sarà inviata ai partecipanti allo studio via e-mail.

Conservazione, follow-up e ritiro dei partecipanti:

Una volta che un paziente è stato arruolato e randomizzato, il gruppo di ricerca farà ogni ragionevole sforzo per seguire il paziente per l'intero periodo di studio. Se il paziente non si presenta all'appuntamento per il prelievo di sangue, il paziente verrà contattato telefonicamente e verrà fissato un nuovo appuntamento per il prelievo di sangue entro le 24 ore successive. Si prevede che il tasso di perdita al follow-up sarà al massimo <10%.