Hydratation intraveineuse ou orale pour réduire le risque de lésion rénale aiguë induite par un produit de contraste intraveineux après une tomodensitométrie cardiaque chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (ENRICH)

Participants et cadre de l'étude :

L'étude est menée à l'hôpital universitaire d'Odense (OUH), qui est un centre tertiaire. La zone d'inclusion couvre la région du Danemark du Sud, qui correspond à 1,25 million de citoyens dans 22 municipalités de l'environnement urbain et rural. L'étude ENRICH recrute des patients avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2 prévu pour IV contraste CT en utilisant 60-100 mL de CM. La population à l'étude se compose de deux cohortes de patients, qui sont référés pour une tomodensitométrie avec CM IV dans le cadre du bilan des maladies cardiovasculaires (par exemple, implantation de valve aortique transcathéter (TA-VI), angine, angiographie, etc.) ou dans le cadre de leur bilan cardiovasculaire avant transplantation rénale.

Variable :

Le SCr sera mesuré au départ (< 7 jours), au jour 0, au jour 2-3 et/ou au jour 4-5 et au jour 30. Une mesure supplémentaire du SCr et de l'eGFR sera effectuée au jour 7-21 chez les patients dont le SCr augmente au jour 2-3 et/ou au jour 4-5. Les facteurs de risque de CI-AKI seront collectés au jour 0 avec les antécédents médicaux et l'utilisation de médicaments des patients. Des échantillons de sang pour NGAL et cfDNA sont prélevés avant l'injection de CM et 4 heures après le contraste.

L'analyse de la tomodensitométrie des patients sera effectuée, résultant en des données CT concernant les scores de calcification estimés des artères coronaires, de l'aorte (aorte ascendante, arcus aorte, aorte descendante, suprarénale, infrarénale), des artères rénales et iliaques artères, et évaluation des artères coronaires et de la taille et de la forme des reins. La cohorte prospective est suivie sur une période de 30 jours pour les événements d'IC-IRA, le traitement par dialyse, l'insuffisance cardiaque et la mortalité toutes causes confondues. Toutes les données seront saisies manuellement et stockées dans notre base de données Research Electronic Data Capture (RED-Cap).

Respect du protocole d'étude :

L'étude comprend une séance de rappel d'adhésion, qui aura lieu lors de la séance de questions-réponses précédant la signature de la déclaration de consentement. Cette séance comprendra :

• Instructions sur le but, la conception, la méthode et l'utilisation de l'étude.
• Informations sur le protocole d'hydratation et le tableau d'équilibre hydrique
• Instructions sur les rendez-vous pour les prélèvements sanguins, y compris des informations sur le moment des prélèvements sanguins, les paramètres mesurés, l'importance de se conformer aux rendez-vous et ce qu'il faut faire en cas de prélèvement sanguin manqué.
• L'importance de suivre les lignes directrices de l'étude pour l'adhésion.

Extraction, stockage et analyse de biomatériaux :

La quantité totale d'échantillons de sang équivaut à un standard de 6 échantillons de sang, dont 4 échantillons de sang standard de 4 ml sont analysés pour le SCr à différents moments. Si le niveau de SCr a augmenté de manière significative conformément au CI-AKI dans les 2 à 5 jours suivant le contraste par rapport aux valeurs de base, 1 à 2 échantillons de sang standard de 4 ml sont également nécessaires pour évaluer l'évolution de l'eGFR et du SCr. Les 2 derniers échantillons de sang de 10 ml chacun seront prélevés avant l'administration de CM et 4 heures après et stockés à -80 ° C dans notre biobanque pour des analyses ultérieures de NGAL et cfDNA. Le cfDNA est analysé au département d'immunologie clinique et les échantillons de sang pour la NGAL sont analysés au laboratoire OPEN, OUH. Dans la déclaration de consentement, nous demandons formellement au patient son consentement pour transférer ses échantillons sanguins de notre biobanque vers une nouvelle biobanque destinée à des recherches futures. Nous soulignons que le processus de transfert du matériel biologique des patients sera conforme aux règles et réglementations de la loi danoise sur la protection des données.

Calcul de puissance :

Il existe des données limitées d'ECR sur l'incidence de l'IC-IRA chez les patients atteints d'IRC sévère exposés à la CM IV [50, 51, 53, 54, 60]. Les données de deux méta-analyses sur l'hydratation orale vs IV pour prévenir l'IC-AKI après CT de contraste avec CM IV chez les patients ambulatoires ont rapporté des taux d'IC-AKI égaux à 7,7-9,5 % [50, 51]. L'absence d'inclusion de patients atteints d'IRC sévère (stade 4-5) limite la généralisation des données à notre population souhaitée. Les données sur l'incidence de CI-AKI après contraste-CT avec IV CM chez les patients ambulatoires atteints d'IRC sévère sont inexistantes. Ainsi, la taille de l'échantillon de cette étude est basée sur les taux de CI-AKI du seul ECR avec un eGFR moyen qui se rapproche de nos critères d'inclusion. Cette étude a comparé l'hydratation orale et l'hydratation IV pour l'incidence de l'IC-AKI chez les patients avec un eGFR moyen = 32 mL/min/1,73 m2 [47]. En supposant que l'incidence de CI-AKI sera similaire à celle de Dussol et al. avec 5,2 % dans le groupe d'hydratation IV et 6,6 % dans le groupe d'hydratation orale, nous avons calculé la taille de notre échantillon sur la base de ces incidences. Notre étude a une puissance de 80% avec un alpha unilatéral de 5% visant à détecter une différence absolue de CI-AKI entre les deux groupes de plus de 5,9% (limite de non-infériorité). Sur la base de ces hypothèses et de l'engrenage statistique, il faudra un échantillon de 258 patients pour être sûr à 80 % que la limite supérieure d'un intervalle de confiance unilatéral à 95 % (c'est-à-dire, de manière équivalente, un intervalle de confiance bilatéral à 90 % ) exclura une différence en faveur du groupe standard de plus de 5,9 %.

Randomisation et statistiques :

L'attribution aléatoire à la prophylaxie avec hydratation orale ou hydratation IV est générée dans REDCap, qui est un outil informatique fourni par OPEN. La liste de séquences de randomisation est générée et mise en œuvre dans l'outil de randomisation informatisé par notre gestionnaire de données et restera inconnue tout au long de la période d'étude.

Toutes les analyses seront effectuées en intention de traiter. La randomisation sera effectuée en tant que randomisation en bloc 2-4-2 avec stratification pour DM, eGFR < 15 mL/min/1,73 m2, et base de référence pour scanner cardiaque. Les valeurs P < 0,05 sont considérées comme statistiquement significatives. Les caractéristiques de base sont présentées sous forme de fréquences, d'écart-type moyen (ET), d'intervalle interquartile médian (IQR) selon le cas. L'équilibre des caractéristiques de base est comparé dans les deux bras à l'aide du test exact de Fisher ou du test Wilcoxon Rank Sum, selon le cas.

Pour le critère de jugement principal, les incidences de CI-AKI sont estimées globalement et par réversibilité de CI-AKI au jour 30 dans chaque bras et présentées en pourcentage. La limite supérieure de l'IC à 95 % pour la différence des taux CI-AKI sera déterminée pour s'aligner sur notre taux alpha unilatéral de 0,05 (taux d'erreur de type I) . Des analyses stratifiées similaires seront effectuées sur des sous-groupes, qui se composent de patients avec seulement une ou deux mesures de SCr pour le diagnostic de CI-AKI. Des analyses de régression logistique seront effectuées sur nos sous-groupes prédéfinis pour évaluer l'association entre les facteurs de risque de CI-AKI et les incidences de CI-AKI. Pour tester les différences dans l'effet de la prophylaxie sur CI-AKI, les valeurs de p pour l'interaction seront dérivées d'une régression logistique multivariable, y compris la voie d'hydratation et les facteurs de risque CI-AKI. Le risque de CI-AKI est estimé à partir d'un modèle linéaire généralisé ajusté pour les facteurs de confusion potentiels, et le risque est présenté sous forme de rapport de cotes (OR).

Pour les résultats secondaires, le test χ^2 sera utilisé pour tester les différences statistiques dans les variables catégorielles. Les valeurs moyennes des variables continues (fonction rénale, données CT, heure d'admission, etc.) sont estimées et testées pour les différences statistiques entre les deux bras et sous-groupes par le test t de Student pour des échantillons indépendants. Le risque individuel de traitement par dialyse, d'insuffisance cardiaque et de mortalité toutes causes confondues sera examiné à l'aide d'une analyse des risques concurrents pour estimer l'incidence cumulée sur 30 jours et d'un modèle de risque proportionnel de Cox pour estimer les rapports de risque. Si l'incidence est nettement faible, l'incidence de chaque résultat secondaire sera analysée et décrite comme pour les statistiques descriptives courantes. L'analyse du NGAL et du cfDNA avant et après l'intervention est effectuée par un test U de Mann-Whitney non apparié. Des courbes de fonctionnement du récepteur (ROC) ajustées pour le SCr et l'aire sous la courbe (AUC) seront établies pour déterminer la précision de NGAL et de cfDNA dans la prédiction de CI-AKI. Les valeurs seuils sont calculées par l'indice de Youden (référence). Les valeurs prédictives positives (VPP) et les valeurs prédictives négatives (VPN) sont calculées à partir des sensibilités et des spécificités des biomarqueurs respectifs ainsi que des rapports de vraisemblance positifs et négatifs. Une régression binaire et une régression logistique multivariable ajustées pour les facteurs de risque CI-AKI sont effectuées pour évaluer la capacité individuelle de NGAL et de cfDNA à détecter CI-AKI. Les calculs seront basés sur une cohorte de dérivation et une cohorte de validation, qui comprendront respectivement les 129 premiers patients inclus et les 129 derniers patients inclus. Les mêmes analyses seront également effectuées sur l'ensemble de la population étudiée.

Sécurité:

Une analyse intermédiaire sera effectuée lorsque l'inclusion sera à mi-chemin pour évaluer le critère principal. Si l'analyse intermédiaire conclut à une différence significative dans l'incidence du CI-AKI en faveur de l'hydratation IV, le comité de pilotage mettra fin à l'étude préliminaire.

Gestion de données:

La saisie des données est gérée dans REDCap par l'investigateur principal. REDCap est une base de données en ligne connectée au serveur d'OPEN, qui est délivrée par la Région du Danemark du Sud. Le programme est développé spécifiquement pour la recherche clinique non commerciale et est utilisé pour enregistrer, coder et enregistrer des données en ligne. Les données sont cryptées conformément aux règles et réglementations de la loi danoise sur la protection des données et aux bonnes pratiques cliniques (GCP) pour la saisie et la modification des données. La qualité des données sera continuellement promue grâce à la double saisie de données à partir de cartes papier. La saisie des données et les modifications apportées aux données seront documentées dans la base de données REDCap par le biais d'une journalisation avec horodatage. Des rapports sur la qualité des données seront régulièrement compilés et envoyés aux gestionnaires de données pour maintenir un niveau élevé de qualité des données et interdire les incohérences et les erreurs. De plus, les données de REDCap sont disponibles pour l'Agence danoise de protection des données et le Comité d'éthique de la recherche pendant toute la durée de l'étude.

Consentement et diffusion des modifications :

La participation à l'étude n'est autorisée qu'après un consentement éclairé signé au préalable. La déclaration de consentement sera recueillie par les enquêteurs principaux avant l'exposition au CM. Avant la signature de la déclaration de consentement, les participants à l'étude auront participé à une session de questions-réponses approfondie suivie d'un temps de délibération possible d'au moins 24 heures. La déclaration de consentement comprendra une case à cocher, dans laquelle le participant est invité à consentir à conserver ses échantillons de sang pour des études auxiliaires après la fin de l'étude principale. L'accès aux données des patients n'est disponible que pour les chercheurs cliniques et le personnel clinique associé aux patients. De plus, l'accès à l'ensemble des données est limité aux chercheurs cliniques associés à l'étude. Toutes les modifications de protocole et les modifications majeures seront communiquées aux organisations concernées : le comité d'éthique de la recherche, l'agence danoise de protection des données et le registre des essais cliniques par le biais de protocoles supplémentaires. Quelle que soit la conclusion des résultats de l'étude, l'étude sera publiée dans des revues internationales à comité de lecture. Une description profane des résultats et des conclusions de l'étude sera envoyée aux participants à l'étude par e-mail.

Rétention, suivi et retrait des participants :

Une fois qu'un patient est inscrit et randomisé, le groupe de recherche fera tous les efforts raisonnables pour suivre le patient pendant toute la période d'étude. Si le patient ne se présente pas à son rendez-vous pour prise de sang, le patient sera contacté par téléphone et un nouveau rendez-vous pour prise de sang est fixé dans les prochaines 24 heures. On s'attend à ce que le taux de perte de vue soit au plus < 10 %.